2020年7月16日，國際權威雜志《新英格蘭醫學雜志》發表了替格瑞洛和阿司匹林治療急性卒中或短暫性腦缺血發作預防卒中和死亡(THALES)的研究結果。作為國際卒中抗血小板治療研究領域的引領者，首都醫科大學附屬北京天壇醫院常務副院長王擁軍教授擔任THALES研究的學術指導委員會核心專家及中國區PI。

      THALES研究采用事件驅動型設計，是一項以臨床事件為主要終點的全球多中心Ⅲ期試驗。研究旨在比較“替格瑞洛聯合阿司匹林”雙聯抗血小板治療（簡稱雙抗組）與安慰劑聯合阿司匹林單藥（簡稱單抗組）相比，在急性非致殘性缺血性卒中( NIHSS評分≤5分)或高危短暫性腦缺血發作患者(TIA，ABCD2評分≥6分或合并癥狀性顱內外動脈狹窄)（HR-NICE）中，預防卒中復發或死亡聯合事件的有效性和安全性。THALES研究選擇發病在24小時以內HR-NICE人群，按照1:1的比例隨機分配至雙抗組或單抗組，進而評估兩種治療對30天卒中或死亡聯合終點的影響差異。

      研究結果顯示，雙抗組能夠顯著性降低30天的主要研究終點（HR 0.83 95%CI 0.71-0.96）。在次要結局功能殘疾方面（mRS>1分），兩組不存在差異（HR 0.98 95%CI 0.89-1.07）。在安全性終點（GUSTO定義的嚴重出血）方面，雙抗組提示有更高的出血風險 （HR 3.99 95%CI 1.74-9.14）。THALES研究的結果提示對于輕中度急性非心源性缺血性卒中 (NIHSS 評分≤5) 或TIA患者，如果不接受靜脈或動脈溶栓，使用阿司匹林聯合替格瑞洛30天卒中和死亡聯合事件低于單用阿司匹林，但是兩組功能殘疾發生風險無顯著性差異，雙抗組發生嚴重出血的風險更高。

      在近20年間，抗血小板治療取得了飛速發展，但從單藥阿司匹林抗血小板治療到雙聯抗血小板的突破，經歷了艱難而又令人興奮的探索歷程。缺血性卒中抗血小板臨床試驗經歷了單藥抗血小板、前雙聯抗血小板、雙聯抗血小板三個階段，主要包括9項臨床試驗：CAST/IST（1997），MATCH（2004），PRoFESS（2008），SPS3（2012），CHANCE（2013），SOCRATES（2016），POINT（2018）和THALES（2020），這些研究奠定了缺血性卒中抗血小板治療研究歷程中的8個里程碑。

      在王擁軍教授發起的CHANCE研究（第5個里程碑）發表之前，雙聯抗血小板策略一直缺乏循證醫學證據，學術界普遍認為雙聯抗血小板治療不僅不能降低卒中復發率，相反還會增加出血風險。王擁軍教授提出了抗血小板治療的新方法，即在發病后24小時的時間窗內，啟動中低劑量阿司匹林與氯吡格雷雙通道聯合抗血小板藥物治療，具備抗血小板和抗炎雙效應，短程應用21天（簡稱CHANCE新方法，以短時、雙通道、雙效應為核心治療理念），經4年的臨床試驗證實此方法可使高危非致殘性腦血管病患者90天復發風險相對下降32%，且未增加出血風險。2013國際卒中大會，王擁軍教授首次向全世界公布CHANCE研究的結果，研究結果同期發表在NEJM雜志，引起全球矚目。CHANCE研究首次突破“雙抗”治療“禁區”，意味著缺血性卒中和TIA急性期治療全面跨進雙聯抗血小板的時代。

      氯吡格雷是前體藥物，在人體內需要經過肝臟CYP2C19酶轉化后發揮藥效，而亞洲人群中攜帶CYP2C19功能缺失等位基因(LoF)的比例更高，這些人容易出現氯吡格雷抵抗。CHANCE研究的藥物基因組結果也證實，58.8%患者攜帶CYP2C19LoF，影響了氯吡格雷在整體人群中治療的臨床療效。替格瑞洛是新一代P2Y12受體拮抗劑，為非前體藥物，吸收后直接起效，不受代謝酶影響。伴隨著THALES研究巨大的成功，這是否意味著未來HR-NICE人群的雙聯抗血小板藥物應該選擇替格瑞洛而不是氯吡格雷嗎？Peter M. Rothwell教授(牛津大學)在NEJM發表了同期述評，他認為兩種雙重抗血小板治療策略（氯吡格雷+阿司匹林 vs 替格瑞洛+阿司匹林）還缺乏直接的對比，間接的對比并不能形成結論。選擇替格瑞洛還是選擇氯吡格雷的疑問，需要目前正在進行的CHANCE-2研究結果來回答。James Grotta教授（德克薩斯醫療中心）指出：比較在阿司匹林基礎上服用替格瑞洛或氯吡格雷的CHANCE-2試驗正在進行。沒有頭對頭比較的結果發表之前，下結論是很困難的。

       由王擁軍教授作為PI發起的基于藥物基因組的III期臨床試驗---CHANCE-2研究，其目的是探索在CYP2C19LoF患者中用替格瑞洛替代氯吡格雷的雙抗治療是否有更好的臨床結局，這項研究計劃納入6396例急性HR-NICE患者，也是全球腦血管病領域第一個基于藥物基因組進行干預的臨床試驗。在全國分中心研究者的共同努力下，截止今日已入組2537例受試者，我們將共同期待2021年CHANCE-2研究結果的公布。CHANCE-2的結果將會為替格瑞洛用于腦血管病二級預防提供更為堅實的循證醫學證據，為HR-NICE人群選擇氯吡格雷還是替格瑞洛提供更清晰的路徑以及更準確的、更高級別的答案。

（國家神經系統疾病臨床研究中心）