彌漫內(nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤（DIPG）是最常見的腦干膠質(zhì)瘤，因位于橋腦內(nèi)，呈彌散內(nèi)生型生長，因此不易手術(shù)切除且現(xiàn)無有效治療手段。該類腫瘤高發(fā)于兒童，兩年生存率小于10%，對患兒家庭造成極大的心理傷害和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，DIPG一直是全球研究熱點和難點。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院張力偉教授團(tuán)隊一直致力于腦干膠質(zhì)瘤的科學(xué)研究，推動腦干膠質(zhì)瘤的精準(zhǔn)診療。此前團(tuán)隊已取得多項國際性領(lǐng)先的科研成果：首次發(fā)現(xiàn)腦干膠質(zhì)瘤PPM1D基因功能獲得性突變（Nature Genetics 2014）；開發(fā)腦干膠質(zhì)瘤的腦脊液液體活檢（Acta Neuropathologica 2019）；完成迄今最全面的腦干膠質(zhì)瘤多組學(xué)圖譜整合研究（Nature Communications 2020）等，本研究是張力偉教授團(tuán)隊多年扎根腦干膠質(zhì)瘤研究領(lǐng)域后的又一項重大突破。

      2022年8月1日，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《Nature Cancer》在線發(fā)表了國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/國家神經(jīng)醫(yī)學(xué)中心/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科張力偉課題組與清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院郗喬然課題組合作的科學(xué)研究。研究論文標(biāo)題為"Context-dependent tumor suppressive BMP signaling in Diffuse Intrinsic Pontine Glioma regulates stemness through epigenetic regulation of CXXC5"。該研究系統(tǒng)性闡述了BMP信號通路在ACVR1野生型，H3.3K27M突變型DIPG中的抑癌作用，取得我國在世界范圍內(nèi)該腫瘤領(lǐng)域的重大成果。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院張力偉教授、清華大學(xué)生命學(xué)院郗喬然副教授為論文的共同通訊作者。

      在約80%的DIPG中，組蛋白H3.1K27M和H3.3K27M 突變是腫瘤發(fā)生的驅(qū)動因素。而其中H3.3K27M突變病人預(yù)后最差，H3.1K27M 突變病人則有相對更長的生存期，兩個DIPG亞群同屬一種腫瘤確有著不盡相同的致病機(jī)理和臨床特征。北京天壇醫(yī)院副院長、國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心副主任張力偉教授團(tuán)隊結(jié)合多年的臨床和研究經(jīng)驗，與清華郗喬然教授團(tuán)隊合作，提出了分別研究這兩個DIPG亞群的致病機(jī)制和潛在的創(chuàng)新治療策略。

      骨形態(tài)發(fā)育蛋白（BMP）信號通路會根據(jù)腫瘤微環(huán)境行使其抑制或促進(jìn)腫瘤的作用。ACVR1突變與H3.1K27M突變造成BMP信號通路自激活，并共同促進(jìn)約占比20%的DIPG亞群腫瘤的發(fā)展，但BMP信號通路對占比60%的ACVR1野生型，H3.3K27M突變型 DIPG亞群的影響仍未知。

      張力偉教授介紹說，此項研究首次系統(tǒng)性地論述BMP信號通路在ACVR1野生型，H3.3K27M突變型彌漫內(nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤中的抑癌作用（圖1）。首先，結(jié)合生物信息學(xué)分析技術(shù)和實驗驗證，研究人員發(fā)現(xiàn)在ACVR1野生型、H3.3K27M突變型DIPG中，高表達(dá)的BMP信號通路拮抗因子CHRDL1是造成其BMP信號通路異常下調(diào)的原因。高表達(dá)的CHRDL1不僅和不良預(yù)后正相關(guān)，而且實驗證明CHRDL1是DIPG的促癌因子。下一步，研究人員重點探究了BMP信號通路在此DIPG亞群中發(fā)揮抑癌作用的分子機(jī)制：即激活BMP信號通路驅(qū)使此DIPG亞群退出干細(xì)胞狀態(tài)，促進(jìn)細(xì)胞分化，引起細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡。并且，研究人員鑒定出BMP信號通路通過表觀遺傳調(diào)控下游靶基因CXXC5發(fā)揮抑癌作用。最后，通過藥物篩選的方法，研究人員找到了可以激活此DIPG亞群中BMP信號通路并可能作為治療DIPG的小分子藥物——Dacinostat。

圖1：BMP信號通路抑制H3.3K27M ACVR1 WT DIPG模式圖

      該研究不僅系統(tǒng)論述了BMP作為抑癌信號通路在彌漫內(nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤中的作用機(jī)制還報道了DIPG潛在的新型治療藥物靶點，為進(jìn)一步揭示DIPG發(fā)生發(fā)展機(jī)制奠定了理論基礎(chǔ)，為未來DIPG的藥物篩選、開發(fā)新型治療手段等提供了新思路。

      依托國家神經(jīng)疾病醫(yī)學(xué)中心、國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心等重要平臺，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科將繼續(xù)深入開展腦干和顱底腫瘤的基礎(chǔ)及臨床轉(zhuǎn)化研究，不斷推動腦腫瘤的精準(zhǔn)治療以最終惠及患者，實現(xiàn)腦科學(xué)、腦醫(yī)學(xué)的長遠(yuǎn)綜合發(fā)展。

（北京天壇醫(yī)院張力偉研究團(tuán)隊）