藥品不良反應信息通報（第13期） 警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統纖維化

編者按:

　　藥品不良反應信息通報制度是我國藥品監督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項制度。《藥品不良反應信息通報》面向社會公開發布以來，對推動我國藥品不良反應監測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。以前通報所列信息均來自國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫，但是隨著藥品市場的全球化，藥品不良反應監測也趨于國際化，其他國家的不良反應監測信息對保障我國公眾用藥安全也具有非常重要的作用，也是我國藥品不良反應監測的重要內容之一。因此，通過信息通報的方式及時發布藥品在全球的最新安全性信息，也具有積極作用。為此，我們在原有通報中增設國外信息版，未來將根據監測情況，不定期發布國外監管技術信息。

　　《藥品不良反應信息通報》國外信息版將介紹國外其他監管部門確認的最新安全性信息，分析安全性信息發布的背景及相關技術資料，同時參考該藥品在我國臨床使用情況，評估其在我國的風險/效益。發布《藥品不良反應信息通報》國外信息版旨在讓廣大人民群眾，尤其是醫務工作者，全面了解和掌握最新藥品不良反應監測信息，降低或盡量避免嚴重不良反應的重復發生，從而為保障公眾用藥的安全筑起一道有效屏障。

警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統纖維化

　　一、 背景

　　美國食品藥品監督管理局（FDA）于2007年5月在網站上發出通告，要求企業對所有含釓磁共振成像（MRI）造影劑（以下簡稱含釓造影劑）加入一個新的黑框警告。警告有嚴重腎功能不全的患者使用含釓造影劑有發生腎源性系統纖維化（Nephrogenic Systemic Fibrosis，NSF）的風險，此外，還警告要進行肝移植或剛剛完成肝移植的患者，或有慢性肝病的患者，如果他們存在任何程度的腎功能不全也會發生NSF。

　　含釓造影劑可能誘發NSF不是最近才發現的。早在2006年1月，奧地利一項研究中報道5名NSF患者可能與使用過含釓造影劑相關[1]。隨后丹麥醫藥管理局于2006年5月報告了25例使用含釓造影劑后發生NSF的病例，其中20例發生在丹麥，5例發生在奧地利（見上）。同年6月美國也通告了此信息。隨著與含釓造影劑有關的NSF病例報告逐漸增多，多項相關研究的陸續發表，美國FDA于2006年12月更新了含釓造影劑可能會誘發NSF的信息，認為含釓造影劑與NSF有一定的相關性。英國等歐盟國家于2007年2月警告了含釓造影劑可能引起NSF的風險，并修改了含釓造影劑的說明書。

　　自2006年報道含釓造影劑可能誘發NSF以來，國家藥品不良反應監測中心一直對含釓造影劑引起NSF的風險保持高度關注，及時跟蹤國外最新的安全性信息，并在中心網站（www.cdr.gov.cn）和《中國藥物警戒》雜志等載體中刊載了相關信息及相關研究，同時密切關注我國含釓造影劑的不良反應發生情況，雖然我國目前尚未發現含釓造影劑誘發NSF的報告，但是為了廣大醫護人員和患者及時了解含釓造影劑可能誘發NSF的風險，保障臨床用藥安全，國家藥品不良反應監測中心特通報此安全信息。

　　二、 產品基本情況

　　含釓造影劑用以提高圖像的對比度，使身體各部分的異常組織或患處顯像。靜脈注射后，主要用于頭部、脊髓和身體等一般MRI造影。游離的釓具有高毒性，在體內分布于骨骼和肝臟，并可迅速導致肝臟壞死。所有的含釓造影劑都是螯合物，螯合后能改變其在體內的分布以確保圖像對比強度，同時改善其毒副作用。

　　與X射線增強劑不同，釓螯合物對腎臟沒有毒性。因此，近年來對嚴重腎損傷或曾對含碘造影劑嚴重過敏的患者，推薦使用含釓造影劑來替代傳統的放射成像用造影劑。

　　在我國，含釓造影劑釓噴酸葡胺注射液（商品名：馬根維顯）首先于1988年獲得進口批準，目前我國上市的含釓類造影劑有釓貝葡胺注射液（商品名：莫迪司）、釓雙胺注射液（商品名：歐乃影）、釓噴酸葡胺注射液和釓特酸葡胺注射液（商品名：多它靈）。

　　三、腎源性纖維化皮膚病/腎源性系統纖維化(NFD/NSF)

　　1997年，腎源性纖維化皮膚病（Nephrogenic Fibrosing Dermopa－thy, NFD）首次在美國被發現，于2000年首次在雜志上公開發表[2]。NFD作為一種特發性皮膚病，其主要特征為：四肢皮膚變厚變硬，有時會發生在軀干部，同時伴有皮膚纖維母細胞樣細胞的增生、膠原質重組及粘蛋白沉積。

　　NFD較NSF具有更明顯和可見的皮膚病變特征，NSF涉及到肺、肝、肌肉和心臟等器官[3]。國際腎源性纖維化皮膚病研究中心（http://www.icnfdr.org）認為，NSF這一術語比NFD更確切，它能更準確地反應目前人們對此疾病的理解。因此，在本通報中用NSF來表示NFD和NSF。

　　NSF僅發生在腎功能損害的患者身上。NSF的發病時間為幾天到幾個星期。皮膚變化首先是發紅或發黑、出現丘疹斑塊，隨后皮膚麻木，表皮呈現桔黃色條形纖維狀。疾病診斷根據皮膚活體組織檢查的特定組織學病理特征來確定：膠原束增厚且周圍出現裂縫，粘蛋白沉積，纖維母細胞樣細胞和彈性纖維增生而無發炎癥狀[4、5]。

　　皮膚損害一般發生在踝關節至大腿之間，呈對稱狀。疾病后期，損害部位會擴展到腕關節和上臂之間。病人感到患部燒灼、瘙癢或劇烈刺痛，也可能出現手腳浮腫并呈水泡狀。另外，有些患者眼睛或附近出現黃色丘疹、斑塊；也曾有病例在皮膚損害前出現不明原因血壓快速波動的情況。

　　許多患者皮膚增厚阻礙了關節的彎曲和伸展，導致攣縮變形，嚴重的患者有可能不能行走，甚至手臂、手部、腿和腳關節不能活動。患者一般均呈現肌肉虛弱的癥狀。X射線檢查顯示軟組織鈣化，髖骨、肋骨出現深部骨痛。

　　大約有5%的患者呈現出快速進展的嚴重發病過程。NSF引起的身體器官纖維化（損傷機體正常生理功能）可能會導致死亡，呼吸抑制或行動障礙（易引起意外摔傷，而導致骨折）所致并發癥使病情進一步惡化。

　　目前，對NSF尚無有效的治療方法。物理治療或局部、系統類固醇藥物療法都具有不確定的療效。免疫抑制療法是無效的[6]。血漿去除法[7]、光量子療法[8]和鎮靜劑[9]對某些患者的癥狀有些改善。有些患者在自然條件或在腎移植恢復正常腎功能后癥狀得到改善[10]。

　　四、含釓造影劑引起NSF/NFD的風險分析

　　釓雙胺（商品名：歐乃影）是第一個報道與NSF有關的含釓造影劑。目前全球有關含釓造影劑引起NSF病例報告有200多例，其中歐乃影：180例；馬根維顯：78例；釓氟塞胺（optiMARK）：2例；莫迪斯：1例（該患者也使用過歐乃影）（英國2007年6月和美國2007年3月公布數據），其他含釓造影劑還未收到類似的報告。

　　2006年1月，一項奧地利的研究認為含釓造影劑可能是誘發NSF的因素[1]。9例重癥腎病患者中有5例（平均年齡58歲）在使用含釓造影劑進行磁共振血管造影后2～4周患上了NSF。這5例患者開始表現為下肢和足部皮膚變厚硬結，然后蔓延至軀干和身體上部。NSF患者與其他患者相比具有更長的血液透析史，但年齡、性別、用藥、潛在腎病、透析階段或并存疾病方面未表現出差異。

　　一項來自丹麥的大型研究也顯示含釓造影劑與NSF的發生相關[11]。在2005年8月至2006年5月期間，哥本哈根的腎病中心回顧分析了所有NSF的病例后發現，所有13例嚴重腎病患者（平均年齡50歲）在第一次出現NSF的癥狀前均使用過釓雙胺，7例發展成嚴重殘疾（其中1例在使用含釓造影劑后21個月死亡），其余的6例沒有產生嚴重的影響。自2006年3月該中心停用釓雙胺后，未再發現NSF病例。

　　Broome等人的研究結果表明腎透析患者使用釓雙胺后有發生NSF的風險[12]。研究中使用過釓雙胺的301例腎透析患者中有12例已確診患有NSF，而未使用過釓雙胺的258例中未發現NSF病例，使用釓雙胺后發生NSF的比數比為22.3[95%，CI 1.3～378.9]。另外，研究還表明當釓雙胺使用劑量為推薦劑量的2倍時，其風險度將明顯增加。

　　在另一項研究中，254例腎功能不全的患者在使用含釓造影劑后有7例發生了NSF，發生率為3%[13]。在Broome的研究中，透析患者使用含釓造影劑后NSF的發生率為4％[12]。接受過肝移植手術的患者也報道存在NSF發生的風險[14,15]。

　　綜上所述，含釓造影劑存在誘發NSF/NFD的風險。

　　五、 含釓造影劑誘發NSF的機理

　　含釓造影劑引起NSF的機制目前還在研究階段。目前認為：腎損傷是一個重要的因素，因為NSF只發生在嚴重腎功能不全的患者身上，他們需要花費更長的時間排除體內的造影劑。在腎損害患者中， 三價釓離子可能從鰲合物中通過機體內離子的金屬轉移作用釋放出來，游離的釓離子能刺激組織和器官發生纖維化，從而導致NSF。

　　釓在人體組織內沉積已在NSF患者組織中得到核實。High等人檢測了7例發生NSF前使用過含釓造影劑的患者體內的13個組織，其中有4個組織出現了釓沉積現象[16]。而且患者在使用含釓造影劑11個月后仍能在其組織樣本中檢測到釓，而未發生NSF的患者組織樣本中未檢測到釓。Boyd等人也證實了NSF患者體內釓的沉積現象，發現沉積的發生一般有區域性限制，且該區域內也出現磷酸鈣的沉積[17]。釓在組織中沉積可以通過多種機制誘發NSF，如循環成纖維細胞和轉化生長因子的介入等[18,19]。

　　六、建議

　　鑒于含釓造影劑具有可能誘發NSF的風險，建議廣大醫護人員嚴格按照適應癥使用，不要超劑量使用，并在使用前應注意患者腎功能情況，并且應在體內的造影劑清除后，才可再次使用。嚴重腎功能不全的患者使用含釓造影劑后，應及時進行血液透析，以幫助患者盡快排出體內的釓，減少釓在患者體內停留的時間。

　　參考文獻

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