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20年磨一劍中國實現腦膠質瘤精準治療零的突破

作者：盧國強、劉珊珊來源：北京市神經外科研究所、宣傳中心發布時間：2024-04-28 瀏覽次數：

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中國國家藥品監督管理局4月23日公布，正式批準由我國獨立自主研發的小分子靶向藥物伯瑞替尼腦膠質瘤的適應癥，這種藥物是全球首個批準上市的用于治療腦膠質瘤的小分子靶向藥物，這標志著我國先于其他國家進入腦膠質瘤精準診療模式。

“用于既往治療失敗的具有PTPRZ1-MET融合基因的IDH突變型星形細胞瘤（WHO 4級）或有低級別病史的膠質母細胞瘤成人患者”——短短幾行字，對于這種藥物的研發者，中國工程院院士、北京市神經外科研究所所長、首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科學中心主任江濤和他的團隊而言，足足等了20年。

向顱內第一惡性腫瘤“宣戰”

腦膠質瘤是最常見的成人顱內惡性腫瘤，約占顱內腫瘤的46%。長久以來，手術和放化療是腦膠質瘤主要的治療手段。但腦膠質瘤往往侵犯語言、行動、邏輯思維等大腦的重要功能區，腫瘤和腦組織糾纏在一起，沒有明顯的分界，很難通過外科手術做到徹底切除，即使經過手術和放化療，仍面臨致殘、致死率高的困境。數據顯示，高度惡性的膠質母細胞瘤患者，5年總生存率不足10%；治療后復發的患者，即使再次進行手術治療，復發后生存期只有短短的5個月。因此，這種疾病也是神經外科領域最難治療的疾病之一。

同時，據統計，這種難治性的顱內原發惡性腫瘤最好發于青壯年男性，一旦發病，對于患者本人、家庭乃至社會都是沉重的負擔和打擊。如何突破傳統治療手段，破解腦膠質瘤患者致死、致殘率高的難題，是臨床迫切需要解決的問題。

攻克腦膠質瘤，是江濤的老師，中國神經外科事業的開拓者和創始人之一、中國工程院院士王忠誠交給他的任務。帶著老師的心愿，江濤遠赴國外求學，把分子病理的理念帶回中國，又歷時16年，建成“中國腦膠質瘤基因組圖譜計劃（CGGA）”這個中國人的數據庫。

每個人平均有超過2萬個基因，這些基因的排列組合不計其數。通過這個世界最大的腦膠質瘤數據庫，江濤帶領團隊，就像大海撈針一樣，在茫茫的基因組中尋找最關鍵的信息。

從浩如煙海的文獻中找靈感、找線索，從前人的研究成果中不斷縮小尋找的范圍，再加上一點“運氣”（江濤語），江濤和團隊終于在2014年，找到了導致腦膠質瘤惡性進展與復發的關鍵融合基因PTPRZ1-MET，2021年融合基因PTPRZ1—MET，被納入世界衛生組織（WHO）中樞神經系統腫瘤分類，是44年來唯一納入的中國成果，也是目前國內神經腫瘤領域唯一改寫世界指南的工作。

在此基礎上，江濤與國內企業合作，自主研發了小分子靶向藥伯瑞替尼。

曙光：戰勝腦膠質瘤，人類向前邁了一大步

從被納入優先審評到獲批上市，伯瑞替尼僅僅用了6個多月。作為中國自主研發的針對顱內腫瘤的第一個小分子靶向藥物，伯瑞替尼在眾多領域實現突破，甚至對未來的藥物研發具有深遠意義。

然而在研發過程中，曾有巨大的挑戰擺在江濤團隊面前：小分子靶向藥物如何透過血腦屏障，作用到顱內腫瘤？血腦屏障是一種保護我們大腦的特殊屏障，就像是大腦的守衛。它位于我們的血管和大腦之間，像一道過濾器，確保只有對大腦有益的物質能夠進入，同時阻止有害物質進入到大腦里面。然而，有時候也會有一些藥物或治療方法需要到達大腦，這時候血腦屏障的存在反而是一種阻礙。江濤帶領團隊，聯合國內技術團隊，在實驗室里反復探索，最終研發了高效通過血腦屏障、高特異性的伯瑞替尼，不但解決了這種藥物的問題，也為以后開發其他需要突破血腦屏障的藥物提供了思路。在藥物臨床試驗實施過程中，第一個入組臨床試驗的患者給他們留下的印象最為深刻，這個患者經歷過痛苦的2次手術和放化療，腫瘤仍然再次復發，應用伯瑞替尼，患者4周后腫瘤明顯縮小，復發后生存期達18個月，是平均生存期的3倍。這位患者的成果獲益，讓他們對伯瑞替尼的成功增加了信心。

更為重要的是，江濤團隊發現的融合基因PTPRZ1-MET以及這種基因的作用機制，這道“謎題”的破解不僅造福腦膠質瘤的患者，對于腦轉移癌患者也可能是新的福音——在國家藥品監督管理局批準的適應癥中，這種藥物可以“用于治療具有 MET 外顯子 14 跳變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌”。

臨床試驗結果顯示，使用伯瑞替尼的復發腦膠質瘤患者，中位生存期延長2倍，兩年內死亡風險降低40%。

對于醫療科技創新領域，這是中國臨床科學家從臨床實踐中發現問題、通過基礎研究發現靶點、中國臨床科研團隊與中國企業密切合作聯合轉化，最終解決臨床需求的一次成功實踐；而對于腦膠質瘤患者而言，在手術、放化療之外，又有了一個新的選擇，生存的希望。

目標：下一座山峰

改寫國際、國內臨床指南，獲得國家科技進步二等獎、獲評2018年“中國生命科學十大進展”、以第一名獲得首都衛生發展科研專項十大成果、中國發明協會一等獎、2021年中關村國際前沿科技創新大賽總決賽冠軍，教育部一等獎……

提起因為伯瑞替尼獲得的各種榮譽，江濤和他的團隊每個人都是十分淡然?！熬湍敲锤蓡h”“我可能運氣好”“其實大家都是這樣做”，從江濤口中，聽不到驚濤駭浪，也沒有扣人心弦，始終是平平淡淡。

只有熟悉他的人，才知道這些平淡的話語背后，他付出了多少艱辛。

江濤說自己有時候會特別“軸”。為了能到國外學習腦膠質瘤的最新理論和技術，江濤只要看到醫學頂級期刊上有關于腦膠質瘤的文章，馬上就給通訊作者寫電子郵件毛遂自薦，幾個月的時間里他總共發了119封郵件，只收到寥寥五六封回信，但也就是這五六封回信中，給了他深造的機會。

江濤的生活很“枯燥”。不出差的時候基本就是白天出門診、上手術，晚上和周末泡實驗室、開組會，經常是凌晨5點起床看最新的國外文獻。他幾乎沒有業余生活，也幾乎沒有什么愛好，有人問起他時，他總是說看文獻就是最大的愛好。

對于腦膠質瘤，江濤幾乎到了執著和癡迷的程度。平時聊天，說不了幾句他肯定會繞到自己的學術上來，同事們找他匯報工作，經常是“正事”說不了幾句他就掏出手機，和同事分享最新病例的影像學檢查……

執著、嚴謹、創新，在江濤的帶領和影響下，北京市神經外科研究所青年科技人員迅速成長起來，已經涌現出多名臨床、科研骨干。瘤內功能網絡解析技術、腫瘤磁共振影像輔助診斷軟件、語言和運動功能保護……江濤帶領團隊向著一項一項新的挑戰發起沖擊。

臨床科研之路雖然艱辛，但作為一個長期從事腦膠質瘤臨床診療，精準醫療、臨床轉化的多學科交叉互補的團隊，江濤和團隊仍會腳踏實地、不斷進取，繼續圍繞神經系統疾病診療技術的研發與創新，積極構筑從“基礎研究-藥械開發-產業化轉化”的科技創新鏈和人才團隊，打造“天壇制造”的新質生產力，讓“科研之花”結出更多“產業之果”，為北京市健康領域發展提質增效，也為國家醫療創新和轉化發展添磚加瓦。