我是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)局長(zhǎng)Andrew C. von Eschenbach。非常感謝有機(jī)會(huì)參加本次關(guān)于FDA對(duì)馬來(lái)酸羅格列酮（商品名為文迪雅、Avandamet和Avandaryl）安全性評(píng)價(jià)的聽(tīng)證會(huì)。

　　我今天上午的陳述打算放在這樣一個(gè)非常重要又復(fù)雜的社會(huì)挑戰(zhàn)背景下進(jìn)行，即既要給患者和醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人員提供大量、及時(shí)的信息，同時(shí)又要做出監(jiān)管決定，而這些決定將對(duì)那些挽救生命和改善健康的行為產(chǎn)生影響。

　　I. 藥品安全性：風(fēng)險(xiǎn)-利益平衡

　　FDA對(duì)安全性問(wèn)題的闡述，仍是世界上藥品監(jiān)管的金標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于藥品安全性這個(gè)概念，切記沒(méi)有哪個(gè)藥品是絕對(duì)安全的，要認(rèn)識(shí)到有時(shí)候一個(gè)藥品的安全性信息要在該藥上市后才會(huì)顯露出來(lái)，這一點(diǎn)很重要。對(duì)于某個(gè)藥品，只有在申請(qǐng)者證明對(duì)于某個(gè)具體人群和某個(gè)具體適應(yīng)癥而言該藥的利益大于風(fēng)險(xiǎn)，并且說(shuō)明該藥符合安全性和有效性的法定標(biāo)準(zhǔn)以后，F(xiàn)DA才會(huì)予以批準(zhǔn)。由于對(duì)任何一個(gè)藥品來(lái)說(shuō)，能夠?qū)Χ嗌倩颊哌M(jìn)行研究，都有一些實(shí)際限制，所以在批準(zhǔn)以前進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，不一定所有的潛在風(fēng)險(xiǎn)都能暴露出來(lái)。實(shí)際上，嚴(yán)重不良反應(yīng)可能是在上市后臨床試驗(yàn)或通過(guò)不良事件自發(fā)性報(bào)告或者是通過(guò)這兩種途徑偶然發(fā)現(xiàn)的。

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　?、?羅格列酮和2型糖尿病的治療

　　作為一個(gè)以科學(xué)為依據(jù)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，F(xiàn)DA根據(jù)可靠的科學(xué)研究做出監(jiān)管決定。不僅如此，F(xiàn)DA的決定還必須在對(duì)所有科學(xué)研究和數(shù)據(jù)進(jìn)行全面、嚴(yán)謹(jǐn)和規(guī)范的分析后做出。對(duì)羅格列酮，F(xiàn)DA嚴(yán)格遵循了這個(gè)程序，接下來(lái)我就給大家概括介紹一下這個(gè)程序。

　　FDA于1999年批準(zhǔn)文迪雅用于2型糖尿病的治療。自批準(zhǔn)以后，有很多臨床研究探討了羅格列酮與其他糖尿病藥相比單獨(dú)或聯(lián)合治療的效果。這些研究也使大家對(duì)于羅格列酮的一些安全性問(wèn)題有了新的認(rèn)識(shí)。自藥品批準(zhǔn)以來(lái)，F(xiàn)DA根據(jù)臨床試驗(yàn)和上市后報(bào)告中發(fā)現(xiàn)的信號(hào)，一直都在對(duì)幾個(gè)與心臟有關(guān)的不良事件（如液體潴留、水腫以及充血性心衰）進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

　　FDA對(duì)該產(chǎn)品的說(shuō)明書(shū)已經(jīng)做了幾次更新，以反映出這些新的數(shù)據(jù)。2006年4月，在說(shuō)明書(shū)的“警告”部分添加了新的數(shù)據(jù)，說(shuō)明在一些患者中心臟病發(fā)作和心臟相關(guān)性胸痛可能會(huì)增多。這次修改的依據(jù)是在已有充血性心衰的患者中開(kāi)展的一項(xiàng)臨床對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果。在這項(xiàng)研究中，已知有輕度充血性心衰的糖尿病患者隨機(jī)分入安慰劑組或羅格列酮組，結(jié)果在羅格列酮組觀察到的心臟病發(fā)作或心絞痛的數(shù)量比安慰劑組高。雖然這個(gè)差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是我們認(rèn)為這個(gè)信息在臨床上是非常重要的，所以把它添加進(jìn)了產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。

　　2006年8月，文迪雅的生產(chǎn)商GSK公司把一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告遞交給了FDA。這是一項(xiàng)對(duì)42項(xiàng)獨(dú)立、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)行的匯總分析，這些試驗(yàn)的目的是通過(guò)在2型糖尿病患者中與安慰劑或其他抗糖尿病治療相比，評(píng)價(jià)羅格列酮治療2型糖尿病的療效。該公司還同時(shí)遞交了一項(xiàng)基于人群的數(shù)據(jù)庫(kù)研究，下文將討論這項(xiàng)研究。在羅格列酮的心血管安全性方面，這項(xiàng)匯總分析和這項(xiàng)基于人群的數(shù)據(jù)庫(kù)研究得出的結(jié)論不一致。自那以后，F(xiàn)DA又獲得了其他一些已經(jīng)發(fā)表或未發(fā)表的長(zhǎng)期對(duì)照臨床研究結(jié)果。在審查了迄今為止所有研究以后，發(fā)現(xiàn)這些數(shù)據(jù)相互不符，羅格列酮與心臟病發(fā)作的危險(xiǎn)性升高之間關(guān)系不明。

　?、? 對(duì)醫(yī)療產(chǎn)品可能風(fēng)險(xiǎn)的信息溝通

　　FDA承諾盡早溝通新出現(xiàn)的關(guān)于醫(yī)療產(chǎn)品安全性的信息。但是任何信息溝通都必須是可靠的，慎重的，都必須考慮到信息公告會(huì)對(duì)患者和執(zhí)業(yè)醫(yī)生產(chǎn)生的影響。

　　使用羅格列酮是否會(huì)增加心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，以及在證據(jù)不一致的情況下如何溝通信息和溝通什么信息，這些問(wèn)題說(shuō)明了在盡早公布新的安全性信息和等到完成科學(xué)評(píng)價(jià)并做出監(jiān)管決定后才公布信息之間存在著矛盾。在FDA進(jìn)行評(píng)價(jià)期間以及在決定采取哪種監(jiān)管措施以前，公布安全性信息有幾種結(jié)果。根據(jù)某個(gè)糖尿病藥品（如羅格列酮）的某個(gè)令人關(guān)注的信號(hào)，患者可能會(huì)單方面選擇停藥，雖然FDA和其他醫(yī)學(xué)專(zhuān)家建議不要這么做。停用任何一種抗糖尿病治療都可能會(huì)導(dǎo)致血糖失控，而其本身就帶有風(fēng)險(xiǎn)，包括感染和視力模糊加重。另外，對(duì)某個(gè)患者來(lái)說(shuō)，換用其他抗糖尿病藥不一定能達(dá)到類(lèi)似的血糖控制水平。而且其他抗糖尿病藥也有其自身的安全性問(wèn)題。

　　我先來(lái)介紹一下FDA曾經(jīng)發(fā)布的關(guān)于羅格列酮心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的公告。FDA沒(méi)有在2006年8月對(duì)GSK公司遞交的數(shù)據(jù)進(jìn)行公布，這是因?yàn)閺膮R總分析得出的數(shù)據(jù)和從基于人群的研究得出的數(shù)據(jù)不一致，所以我們開(kāi)始在內(nèi)部對(duì)這些數(shù)據(jù)重新進(jìn)行全面的分析。2007年5月21日，F(xiàn)DA根據(jù)GSK的匯總分析發(fā)布了安全警告，這項(xiàng)對(duì)以前完成的臨床試驗(yàn)的匯總分析顯示，使用羅格列酮的患者發(fā)生心臟病和因心臟病死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。另外，F(xiàn)DA的這項(xiàng)警告也指出，來(lái)自這個(gè)藥品長(zhǎng)期對(duì)照臨床試驗(yàn)的其他一些已發(fā)表數(shù)據(jù)和未發(fā)表數(shù)據(jù)沒(méi)有顯示有這種風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)際上這些數(shù)據(jù)對(duì)使用羅格列酮的患者發(fā)生缺血性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)提出了不一致的證據(jù)。我們勸告患者在評(píng)價(jià)其治療選擇時(shí)要咨詢(xún)醫(yī)生。同樣在5月21日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上也發(fā)表了一篇由Steven Nissen博士進(jìn)行的薈萃分析報(bào)告。在此報(bào)告發(fā)表以前，F(xiàn)DA不知道Nissen博士研究的方法，也不知道其結(jié)果。Nissen的分析是根據(jù)42項(xiàng)對(duì)照臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行的，納入的試驗(yàn)數(shù)量與GSK公司的匯總分析相同，很多試驗(yàn)都相同的，但不是全部相同。盡管研究方面有差異，但是在文迪雅心肌缺血的風(fēng)險(xiǎn)性方面，兩者得出的結(jié)論卻相似。

　　2007年5月23日，按照在2007年4月舉行的內(nèi)部監(jiān)管情況說(shuō)明會(huì)議上FDA高級(jí)職員提出的建議，F(xiàn)DA給文迪雅和吡格列酮（商品名為Actos）的生產(chǎn)商發(fā)了信函，要求在產(chǎn)品說(shuō)明中添加一個(gè)黑框警告，更加突出地強(qiáng)調(diào)在某些患者中發(fā)生充血性心衰的風(fēng)險(xiǎn)。雖然這兩個(gè)藥原先的“警告”部分都已經(jīng)強(qiáng)調(diào)過(guò)了這個(gè)問(wèn)題，但是FDA還是決定提出此項(xiàng)要求，因?yàn)檫@些藥品還是被開(kāi)給了有相當(dāng)嚴(yán)重的心衰患者。FDA會(huì)堅(jiān)持不懈地與這兩家公司合作，完成這些修訂。

　　2007年5月29日，F(xiàn)DA舉行了一次“利益相關(guān)方會(huì)議”，討論了最近關(guān)于羅格列酮的安全警告。因?yàn)槲覀兿氪_保羅格列酮的任何信息既能夠表達(dá)明確，又能夠讓相關(guān)聽(tīng)眾了解，所以我們邀請(qǐng)了40多個(gè)組織參加會(huì)議，這些組織分別代表患者、醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人員和政府管理機(jī)構(gòu)。

　　另外，F(xiàn)DA還通過(guò)自己的網(wǎng)站，向患者和醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人員提供羅格列酮的現(xiàn)有信息。公布的信息反映了FDA當(dāng)前對(duì)這個(gè)藥品現(xiàn)有數(shù)據(jù)的分析，而不是說(shuō)FDA已得出羅格列酮與新出現(xiàn)的安全性問(wèn)題之間有因果關(guān)系的結(jié)論，也不是說(shuō)FDA建議醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人員不要再處方這個(gè)產(chǎn)品。

　?、? 下一步的措施

　　FDA已經(jīng)決定在近期召開(kāi)一個(gè)咨詢(xún)委員會(huì)會(huì)議，因?yàn)槲覀兎浅?dān)心醫(yī)務(wù)人員和患者會(huì)因?yàn)槊襟w對(duì)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上這篇文章的報(bào)道而對(duì)文迪雅的安全性感到困惑。在公開(kāi)的咨詢(xún)委員會(huì)會(huì)議上，糖尿病和心臟病專(zhuān)家將會(huì)回顧分析FDA收到的來(lái)自企業(yè)的整套數(shù)據(jù)。FDA將請(qǐng)咨詢(xún)委員會(huì)針對(duì)其他可以采取的監(jiān)管措施提出意見(jiàn)。

　　Ⅴ. 背景信息和數(shù)據(jù)

　　藥品的利益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，正在進(jìn)行的羅格列酮的評(píng)價(jià)也不例外。FDA已經(jīng)收到并將繼續(xù)收到一些羅格列酮的臨床研究數(shù)據(jù)。這些研究在設(shè)計(jì)（比如匯總分析、薈萃分析、單個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)以及觀察性流行病學(xué)研究）、入選人群、隨訪期長(zhǎng)短等方面各不相同。其中，有2項(xiàng)大規(guī)模、長(zhǎng)期的臨床終點(diǎn)研究（RECORD和BARI-2D）正在進(jìn)行中，對(duì)患者的隨訪已接近完成。這2項(xiàng)研究都可得出有價(jià)值的信息。另外，有2項(xiàng)已經(jīng)完成的長(zhǎng)期研究已于近期發(fā)表，即DREAM研究（由學(xué)術(shù)界研究者開(kāi)展的一項(xiàng)研究，不是由GSK公司開(kāi)展的）和ADOPT研究（由GSK公司開(kāi)展的一項(xiàng)上市后研究）。我們正在努力工作，盡快分析這些研究中有價(jià)值的數(shù)據(jù)，以便能夠更好地認(rèn)識(shí)羅格列酮的風(fēng)險(xiǎn)和利益。這些研究和數(shù)據(jù)的總結(jié)如下：

　　A. 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)——對(duì)42項(xiàng)研究的薈萃分析

　　前面已經(jīng)提到，在2006年8月，GSK公司把一項(xiàng)薈萃分析遞交給FDA，這是對(duì)42項(xiàng)獨(dú)立、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)行的匯總分析（meta-分析）。這項(xiàng)合并分析包括8604例使用羅格列酮的患者和5633例隨機(jī)分組使用各種其他治療方案（包括安慰劑）的患者。一般情況下，這些研究具有不同的療效終點(diǎn)，設(shè)計(jì)目的也不是完全為了探討心血管安全性。治療組用藥方案不都相同，包括使用羅格列酮單獨(dú)治療，也包括羅格列酮與胰島素、磺酰脲類(lèi)和/或二甲雙胍的聯(lián)合治療。對(duì)照組也不盡相同，包括單用安慰劑組，或加入其他抗糖尿病藥治療組，以及其他抗糖尿病治療方案組。合并的患者人群變化多樣，包括糖尿病病程平均范圍為5～13年的患者，也包括有心血管病危險(xiǎn)因素（如心肌梗塞病史、搭橋術(shù)、腦卒中、周?chē)芗膊∫约啊凹~約心臟協(xié)會(huì)分級(jí)”為1級(jí)和2級(jí)的心衰）的患者。除4項(xiàng)研究外，其余所有研究的持續(xù)時(shí)間都是6個(gè)月或更短。

　　在GSK公司遞交的這項(xiàng)匯總分析中，羅格列酮治療組受試者與對(duì)照組受試者相比，心肌缺血的總發(fā)生率分別為1.99%和1.51%，風(fēng)險(xiǎn)比為1.31（95%CI為1.01-1.70）。這種風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)于羅格列酮組患者發(fā)生心肌缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)超出對(duì)照組30%（也就是說(shuō)如果這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值是準(zhǔn)確的，并且一個(gè)患者在某一年內(nèi)出現(xiàn)心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)為2%，那么使用羅格列酮會(huì)使該風(fēng)險(xiǎn)升至2.6%。這不是說(shuō)使用羅格列酮的糖尿病患者發(fā)生心臟病發(fā)作的危險(xiǎn)性為30%）。如果獲得證實(shí)，這些數(shù)據(jù)就會(huì)令人非常擔(dān)憂，因?yàn)?a target="_blank"href="/Html/Diseases/Main/Index_1000290.html" class="keyword_Default ">糖尿病患者發(fā)生心臟病的風(fēng)險(xiǎn)本來(lái)就已經(jīng)升高。

　　FDA的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)GSK公司的這項(xiàng)匯總分析所用的方法有幾個(gè)主要問(wèn)題。在42項(xiàng)試驗(yàn)中，羅格列酮可作為單藥治療，也可與磺酰脲類(lèi)、二甲雙胍和胰島素聯(lián)合使用，這項(xiàng)匯總分析對(duì)這些治療組中的匯總結(jié)果進(jìn)行了比較。GSK公司的匯總分析將患者分配至暴露組，這種方法沒(méi)有保持42項(xiàng)研究的每項(xiàng)研究中對(duì)不同治療的隨機(jī)比較，也沒(méi)有繼續(xù)使用每個(gè)患者在研究中的具體情況作為分析單位。這不是一般公認(rèn)的對(duì)多項(xiàng)獨(dú)立的隨機(jī)研究進(jìn)行薈萃分析的方法，他們這種匯總方法得出的結(jié)果只是比較結(jié)果，可能有偏倚，也無(wú)法解釋。因此FDA決定自己進(jìn)行薈萃分析，以更徹底地評(píng)價(jià)這個(gè)安全性信號(hào)。FDA正在加緊工作，以便在接下來(lái)的幾周內(nèi)完成這項(xiàng)復(fù)雜的分析。

　　B. 在使用抗糖尿病藥患者中對(duì)冠心病終點(diǎn)的平衡隊(duì)列研究（Balanced Cohort Study of Coronary Heart Disease Outcomes in Patients Receiving Anti-diabetic Agents）

　　這項(xiàng)平衡隊(duì)列研究是利用一個(gè)醫(yī)療與藥房報(bào)銷(xiāo)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)33363例患者進(jìn)行的一項(xiàng)觀察性研究（即上述的基于人群的研究），是由GSK公司開(kāi)展的，與上述薈萃分析同時(shí)遞交給FDA。該研究使用傾向匹配評(píng)分法（Propensity matching）對(duì)心血管病危險(xiǎn)因素和患者開(kāi)始治療時(shí)要考慮的其他因素進(jìn)行了匹配。大約有90%的患者沒(méi)有心血管病史。這項(xiàng)研究的聯(lián)合心血管終點(diǎn)是因心肌梗塞和冠狀動(dòng)脈重建術(shù)住院。研究中所包括的患者在2000～2004年期間開(kāi)始用羅格列酮治療。治療組包括羅格列酮、二甲雙胍或磺酰脲類(lèi)單獨(dú)治療組；口服二聯(lián)（2個(gè)藥物）治療組；還包括胰島素的聯(lián)合治療組。隨訪時(shí)間1.2年。聯(lián)合心血管終點(diǎn)的發(fā)生率在含羅格列酮治療組為1.75個(gè)事件/100病人-年，其他治療組為1.76個(gè)事件/100病人-年（風(fēng)險(xiǎn)比為0.93; 95%CI為0.80-1.10）。這些結(jié)果與GSK公司的薈萃分析結(jié)果不符，沒(méi)有顯示使用羅格列酮不良心血管事件終點(diǎn)的危險(xiǎn)性升高。

　　C. 糖尿病終點(diǎn)轉(zhuǎn)歸進(jìn)展試驗(yàn)（A Diabetes Outcomes Progression Trial，ADOPT）

　　ADOPT是一項(xiàng)IV期上市后承諾研究，是在4351例患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲研究。這項(xiàng)研究對(duì)羅格列酮、二甲雙胍或格列本脲單獨(dú)治療在新診斷的2型糖尿病患者中血糖控制的改善情況和維持情況進(jìn)行了比較。排除了被診斷為心血管病的患者。中位隨訪時(shí)間為4年。心肌缺血事件風(fēng)險(xiǎn)比為：羅格列酮組與二甲雙胍組相比為0.96（95%CI為0.66, 1.38）；羅格列酮組與格列本脲組相比為1.16（95%CI為0.78, 1.73）；二甲雙胍組與格列本脲組相比為1.22（95%CI為0.082,1.80）。ADOPT試驗(yàn)的結(jié)果已經(jīng)發(fā)表（New England Journal of Medicine355;23 pg2427-2443 December 7, 2006）。這些數(shù)據(jù)不支持羅格列酮組與二甲雙胍組或格列本脲組相比缺血風(fēng)險(xiǎn)性升高。特別要指出的是，很多治療指南建議用二甲雙胍作為2型糖尿病的一線治療，并且在其他長(zhǎng)期研究中已經(jīng)顯示，二甲雙胍可以降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。最終研究報(bào)告已于2007年2月遞交給FDA，目前正在進(jìn)行審查。

　　D. 用雷米普利和羅格列酮治療減少糖尿病評(píng)價(jià)研究 （The Diabetes Reduction　Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication Study，DREAM）

　　DREAM研究是在糖尿病前期患者中開(kāi)展的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，目的是明確早期使用藥品治療是否能夠預(yù)防發(fā)生顯性2型糖尿病。這項(xiàng)研究是在近5300例患者中開(kāi)展的，這些患者隨機(jī)分入羅格列酮組或安慰劑組，隨訪期平均為3年。這項(xiàng)研究還打算探討羅格列酮和/或雷米普利是否可延緩顯性2型糖尿病的發(fā)生。因此，這項(xiàng)試驗(yàn)采用了析因設(shè)計(jì)（factorial　design），患者隨機(jī)分入下列4個(gè)治療組中：安慰劑組、羅格列酮組、雷米普利組或羅格列酮+雷米普利組。就像在《柳葉刀》（Lancet）雜志上所報(bào)道的那樣，這項(xiàng)研究顯示在這些糖尿病前期患者中，羅格列酮有延緩2型糖尿病發(fā)生的作用（雷米普利組未見(jiàn)此作用）。另外，已發(fā)表的報(bào)告還指出，在使用羅格列酮治療的患者（即羅格列酮+安慰劑組和羅格列酮+雷米普利組）中，心血管缺血性事件的風(fēng)險(xiǎn)升高（30%），這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。要說(shuō)明的是，羅格列酮組的總死亡率低于安慰劑組，但這個(gè)差異同樣也沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　DREAM研究是由McMaster大學(xué)的科學(xué)家開(kāi)展的，GSK公司最近才從McMaster獲得數(shù)據(jù)庫(kù)做進(jìn)一步的分析。在近期與FDA一起召開(kāi)的會(huì)議上，GSK公司介紹了對(duì)研究中4個(gè)獨(dú)立治療組分開(kāi)數(shù)據(jù)的分析，在已發(fā)表的文章中沒(méi)有報(bào)告這些數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)顯示，羅格列酮單獨(dú)治療組與安慰劑組相比，心肌梗塞、腦卒中或心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有升高。FDA還沒(méi)有收到DREAM研究的數(shù)據(jù)，所以目前還不能獨(dú)立地評(píng)價(jià)這些數(shù)據(jù)。FDA希望GSK公司能夠在不久的將來(lái)把DREAM研究數(shù)據(jù)遞交給FDA。

　　E. 羅格列酮的心臟終點(diǎn)和血糖控制評(píng)價(jià)研究（The Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes Study，RECORD）

　　RECORD研究是一項(xiàng)大規(guī)模、正在進(jìn)行的、隨機(jī)開(kāi)放性試驗(yàn)，這項(xiàng)研究的目的是評(píng)價(jià)使用羅格列酮添加治療后患者的心血管終點(diǎn)，與使用二甲雙胍或一個(gè)磺酰脲類(lèi)藥品添加治療的患者對(duì)照（已經(jīng)在用二甲雙胍治療的患者再隨機(jī)添加羅格列酮或磺酰脲類(lèi)治療，已經(jīng)在用磺酰脲類(lèi)治療的患者再隨機(jī)添加羅格列酮或二甲雙胍治療）。RECORD研究正作為對(duì)歐洲藥品管理局（EMEA）的一項(xiàng)上市后承諾，由GSK公司開(kāi)展。RECORD的設(shè)計(jì)是羅格列酮與聯(lián)合對(duì)照相比的非劣效性（non-inferiority）安全性研究，主要終點(diǎn)是心血管死亡和住院（包括充血性心衰）。雖然這項(xiàng)研究與羅格列酮的其他研究不同，不是設(shè)盲的研究，但是對(duì)RECORD研究中的心臟事件，則是采用對(duì)治療分組設(shè)盲的方式由一個(gè)心血管終點(diǎn)委員會(huì)裁定的。

　　這項(xiàng)研究是在歐洲25個(gè)國(guó)家的300多個(gè)研究中心開(kāi)展的，每個(gè)中心計(jì)劃入選10～20例患者。這項(xiàng)非新藥臨床研究（在美國(guó)以外進(jìn)行的研究，F(xiàn)DA沒(méi)有對(duì)其方案或研究設(shè)計(jì)提供意見(jiàn)）在2001年開(kāi)始，在2003年完成了病例入選，入選了4400多例患者，計(jì)劃隨訪5年。這項(xiàng)研究仍在進(jìn)行中，最后1例患者有望于2008年末達(dá)到預(yù)定的隨訪期。這項(xiàng)研究由一個(gè)數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)定期進(jìn)行監(jiān)測(cè)，該委員會(huì)已經(jīng)知道匯總分析顯示心血管缺血性風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，但是還沒(méi)有叫停這項(xiàng)研究。此外，F(xiàn)DA已被允許調(diào)閱最近的一項(xiàng)中期安全性分析結(jié)果，在FDA進(jìn)行考慮和制定措施時(shí)，也會(huì)考慮到這些中期數(shù)據(jù)。但是，為了保護(hù)研究的完整性，F(xiàn)DA不會(huì)對(duì)這些分析發(fā)表明確的意見(jiàn)。

　　F. 2型糖尿病患者搭橋血管成形再通研究（Bypass Angioplasty Revascularization Investigation in Type 2 Diabetics，BARI 2D）

　　BARI 2D試驗(yàn)是正由國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institutes for Health）開(kāi)展的一項(xiàng)多中心研究，采用2×2析因設(shè)計(jì)，將2800例患者隨機(jī)分配到擇期冠脈重建術(shù)＋藥品治療組和單用藥品治療組，同時(shí)還對(duì)使用胰島素或胰島素增敏劑進(jìn)行血糖控制進(jìn)行隨機(jī)分組。后一組包括大量使用羅格列酮的患者。FDA沒(méi)有主動(dòng)參與這項(xiàng)研究，但是知道研究者已經(jīng)獲悉GSK公司的匯總分析，數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)的任何一次中期分析都沒(méi)有終止這項(xiàng)研究。

　　G. 最新的薈萃分析

　　到目前為止，對(duì)羅格列酮和缺血性心血管風(fēng)險(xiǎn)共進(jìn)行了3項(xiàng)匯總分析或薈萃分析：一項(xiàng)是GSK公司進(jìn)行的分析，一項(xiàng)是FDA對(duì)GSK的數(shù)據(jù)正在進(jìn)行的再分析，還有Steven Nissen新發(fā)表的研究。

　　即使GSK公司和Nissen的分析結(jié)論相似，F(xiàn)DA對(duì)GSK公司的數(shù)據(jù)進(jìn)行重新分析仍是非常重要的。Nissen分析基于研究水平（study-level）的數(shù)據(jù)，而FDA對(duì)GSK公司數(shù)據(jù)的重新分析則是基于更詳細(xì)的患者水平（patient-level）的數(shù)據(jù)?；颊咚降臄?shù)據(jù)使我們能夠更詳細(xì)地了解各項(xiàng)研究的過(guò)程，更好地了解哪些糖尿病患者發(fā)生某種與羅格列酮有關(guān)的不良事件的危險(xiǎn)性可能特別高。這些數(shù)據(jù)能夠使醫(yī)務(wù)工作者和患者在選擇合理的治療時(shí)更加知情。另外，在其他大規(guī)模試驗(yàn)的結(jié)果出來(lái)后，可以對(duì)薈萃分析的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行更細(xì)致的解釋。

　　由于最近公眾對(duì)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的文章的關(guān)注，很多人對(duì)薈萃分析在FDA制定監(jiān)管決定時(shí)的作用提出了懷疑。薈萃分析是合并研究結(jié)果的過(guò)程或方法，通過(guò)采用各種統(tǒng)計(jì)方法，檢索、選擇以及合并以前單獨(dú)的但相關(guān)的研究的結(jié)果，因?yàn)檫@些研究本身的規(guī)模不足以評(píng)價(jià)某個(gè)具體問(wèn)題。薈萃分析經(jīng)常能夠提供信息，但也有很多局限性。薈萃分析實(shí)施起來(lái)比較復(fù)雜。在做出什么是合并數(shù)據(jù)的最佳方法，合并哪些研究等類(lèi)似的決定時(shí)，可能會(huì)有爭(zhēng)議。過(guò)去FDA對(duì)使用薈萃分析支持監(jiān)管決定一直都很慎重。

　　FDA的工作人員承諾要分析所有的現(xiàn)有數(shù)據(jù)，來(lái)回答關(guān)于羅格列酮具有挑戰(zhàn)性的科學(xué)問(wèn)題和臨床問(wèn)題。我們將繼續(xù)采用嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法，自己進(jìn)行薈萃分析。在得出結(jié)論以前，我們將評(píng)價(jià)來(lái)自于其他來(lái)源數(shù)據(jù)的分析結(jié)果，包括來(lái)自上述長(zhǎng)期、臨床對(duì)照試驗(yàn)和大規(guī)模觀察性研究的數(shù)據(jù)。

　?、? 結(jié)論

　　FDA的使命就是促進(jìn)和保護(hù)公眾健康。這個(gè)使命的一個(gè)主要職責(zé)就是要確保美國(guó)民眾能夠使用安全、有效的醫(yī)療產(chǎn)品。我們會(huì)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)-利益的權(quán)衡結(jié)果，同時(shí)考慮能夠采取的降低藥品風(fēng)險(xiǎn)的措施，來(lái)做出批準(zhǔn)某個(gè)藥品上市，或在暴露出新的安全性問(wèn)題后繼續(xù)保留在市場(chǎng)上的決定。這是一個(gè)涉及到很多方面的、復(fù)雜的決策過(guò)程，包括既要權(quán)衡科學(xué)問(wèn)題，又要權(quán)衡公共衛(wèi)生問(wèn)題。我們將繼續(xù)努力工作，對(duì)羅格列酮現(xiàn)有的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。在制定和細(xì)化這些藥品安全性措施時(shí)，我們將一如既往地重視來(lái)自國(guó)會(huì)、民眾以及醫(yī)學(xué)界的意見(jiàn)。

　　正如在本次陳述中我所強(qiáng)調(diào)的那樣，F(xiàn)DA依舊承諾對(duì)得出結(jié)論所必需的信息進(jìn)行徹底、及時(shí)的評(píng)價(jià)，這些信息包括關(guān)于羅格列酮和其他糖尿病患者用藥的利益和風(fēng)險(xiǎn)方面的信息。作為一個(gè)公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)，我們必須根據(jù)醫(yī)療產(chǎn)品對(duì)患者整體的影響，對(duì)其安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。我們不能過(guò)多地關(guān)注于一個(gè)器官或一個(gè)器官系統(tǒng)。

　　在現(xiàn)在這種情況下，我希望大家不但要意識(shí)到可能有風(fēng)險(xiǎn)，而且還要認(rèn)識(shí)到根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)還不能得出明確的結(jié)論（不但按照FDA的判斷是如此，而且其他專(zhuān)家的觀點(diǎn)也是如此）。也就是說(shuō)目前FDA還沒(méi)有充分的證據(jù)支持采取另外的監(jiān)管措施，沒(méi)有充分的證據(jù)建議患者停用羅格列酮。我希望患者能夠認(rèn)識(shí)到目前的情況尚不明朗，如果有擔(dān)心的問(wèn)題，一定要咨詢(xún)醫(yī)生。實(shí)際上，如果患者停用羅格列酮以避免一個(gè)較小的、可能會(huì)升高的心臟風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果可能會(huì)適得其反，反而因糖尿病這個(gè)基礎(chǔ)疾病招致更大的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然在有了更多的數(shù)據(jù)并對(duì)其進(jìn)行分析以后，我們會(huì)重新審視這個(gè)立場(chǎng)。

本文摘自《藥物警戒快訊》2007年7月3日第8期（總第39期）