編者按：近期，美國食品藥品監督管理局（FDA）宣布甲磺酸培高利特制劑生產商自愿將該產品撤出美國市場，相關研究資料表明，使用甲磺酸培高利特制劑存在增加心臟瓣膜損害的風險。隨后，韓國、巴林和以色列也相繼從市場上撤出了該產品。甲磺酸培高利特在我國上市的劑型為片劑，在臨床上主要用于帕金森氏病癥的輔助治療。我國組織相關專家對該品種國內外監測、研究資料進行了評價和論證，評估認為：根據目前的研究資料，對于部分患者使用該藥的風險大于利益。

　　本期快訊為培高利特的藥品安全性技術報告，其中介紹了培高利特國外近期的不良反應監測信息及背景，全面分析了相關研究報告和數據，同時參考我國該藥品臨床使用情況，對培高利特在我國的風險/效益情況進行了評估。

　　培高利特與心臟瓣膜病

　　2007年3月29日，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布培高利特安全性信息，稱由于培高利特可導致患者心臟瓣膜損害，企業自愿將該產品撤出美國市場。我國在廣泛收集和審閱相關資料的基礎上，于5月11日組織召開了“培高利特安全性問題專家咨詢會”，對培高利特的總體安全性情況進行了評估，形成以下技術報告：

　　一、美國撤市情況

　　培高利特為多巴胺受體激動劑，在全世界近50個國家上市。1988年獲FDA批準，由禮來公司上市（商品名：Permax），用于帕金森氏癥的輔助治療。禮來公司后來將該產品的許可權轉讓給了Valeant制藥公司。同時美國市場還有兩個通用名產品上市。此次撤市涉及培高利特所有產品。

　　FDA稱，此次撤市主要是因為培高利特存在心臟瓣膜損害的風險。有關心臟瓣膜損害的描述已在2003年加入了美國說明書中，2006年又加入了黑框警告。2007年1月兩項發表在《新英格蘭醫學雜志》上的文章進一步證實了培高利特可增加二尖瓣、三尖瓣、主動脈瓣反流的風險。

　　FDA告戒醫療衛生人員和患者，立即停止多巴胺受體激動劑的使用可能帶來風險，因此應逐漸減量。目前企業已停止向銷售商供應該產品，但不會馬上從藥店撤出該產品，以便患者有時間進行治療轉換。FDA稱目前美國市場上有3種可替代培高利特的治療產品，因此應該不會對患者的治療產生負面影響。

　　二、產品基本情況

　　甲磺酸培高利特是一種有效的麥角衍生類多巴胺D1、D2和D3受體激動劑。甲磺酸培高利特能夠抑制人體泌乳素的分泌，降低血中泌乳素的濃度。它能使血清中的生長激素濃度一過性地升高, 而使黃體生成素濃度降低。一般認為甲磺酸培高利特通過直接刺激黑質紋狀體系統的突觸后多巴胺受體而發揮對帕金森病的治療作用。

　　培高利特臨床上主要用于左旋多巴治療帕金森氏病癥的輔助治療，也用于治療高催乳素血癥。用法用量：最初兩天日劑量為0.05mg，其后12天每隔3天增加劑量一次，每天增加0.1或0.15mg，然后每隔3天增加0.25mg /日至理想的治療劑量。甲磺酸培高利特通常每日分3次服用，在調整劑量期間，應小心地降低同時服用的左旋多巴的劑量。

　　已有證據表明，使用培高利特可以產生心臟瓣膜病，因此具有任何一個瓣膜（如超聲心動圖顯示瓣膜尖增厚，瓣膜受限，瓣膜受限合并狹窄）心瓣膜病解剖跡象的患者禁用。而且建議使用培高利特的患者進行瓣膜病變的臨床監測。如果超聲心動圖顯示新的或惡化了瓣膜反流，瓣膜受限或瓣膜尖增厚，需停止使用培高利特。

　　此外，培高利特其他不良反應還有疼痛、腹痛、惡心、嘔吐、消化不良、運動障礙、幻覺、嗜睡、鼻炎、呼吸困難、復視等。

　　三、培高利特不良反應數據分析

　　（一）、我國藥品不良反應數據庫分析

　　分別以“協良行”（商品名）或“培高利特”為檢索詞檢索國家藥品不良反應病例報告數據庫，截至2007年5月18日，共檢索到培高利特不良反應報告3例，包括惡心1例，便秘1例，頭暈1例。未收到有關心臟瓣膜病的報告。

　　（二）、WHO藥品不良反應數據庫分析

　　以“Pergolide”為檢索詞檢索WHO不良反應病例報告數據庫，截至2007年5月18日，共檢索到培高利特不良反應報告1383例，涉及不良反應3090例次，主要不良反應累及系統是神經系統、循環系統、呼吸系統等；主要不良反應為幻覺、心臟瓣膜病、呼吸困難等；其中心肌、心內膜、心包及瓣膜損害報告有277例次。

　　表1：培高利特不良反應主要累積系統及發生例次

　　表2：培高利特主要的不良反應及發生例次（50例次以上）

　　表3：培高利特心肌、心內膜、心包及瓣膜損害及發生例次

　　綜合以上數據，培高利特不良事件中，心臟瓣膜病占的比重較大，僅次于幻覺，主要是心瓣膜病、二尖瓣閉鎖不全和主動脈瓣關閉不全。另外，心血管系統的損害和心率及心律紊亂的不良事件也較多。

　　（三）、禮來公司全球不良反應數據

　　截至2007年4月20日，禮來公司確認了274例接受培高利特治療期間發生心臟瓣膜病的報告，存在一個或一個以上瓣膜損害，包括主動脈瓣、二尖瓣和三尖瓣。其中7例嚴重者已實施了瓣膜置換術，其中一位患者進行了三個瓣膜的置換。274例患者中有154例（56％）的使用劑量為3mg或更大，使用劑量小于1mg的有18例（6.5%）。

　　美國禮來公司2003年12月31日至2004年12月30日的定期安全性更新報告（PSUR）中，共有172例次反應（發生于98個病例）與瓣膜病有關。主要為二尖瓣關閉不全（57例），主動脈關閉不全（44例）和三尖瓣關閉不全（33例）。在2006年上報的境外報告中，也有心臟瓣膜疾病的報告。

　　四、培高利特安全性文獻研究分析

　　（一）國外文獻分析

　　FDA的撤市決定主要是基于2007年1月發表在《新英格蘭醫學雜志》上的兩篇文章，兩篇文章就培高利特治療帕金森氏病出現的心臟瓣膜病風險進行了研究，研究結果進一步證實了培高利特可增加二尖瓣、三尖瓣、主動脈瓣反流的風險。現將兩項研究分析如下：

　　據《新英格蘭醫學雜志》報道，來自德國柏林的Garbe博士及其同事分析調查了英國11,400多名帕金森病患者的治療史，對出現瓣膜性心臟病的帕金森病患者進行比較研究。結果發現，應用培高利特治療的患者瓣膜性心臟病的發生率比對照組增加7倍，應用卡麥角林治療的患者瓣膜性心臟病的發生率是對照組的6倍，而應用其他類型多巴胺相關藥物治療的患者，瓣膜性心臟病的發生率無明顯增加。當培高利特在大劑量（>3mg）或長期使用（>6月）下，心臟瓣膜疾病的發生率更高。由此，該項研究表明，多巴胺激動劑培高利特和卡麥角林的使用可增加心臟瓣膜回流的風險。

　　在同期《新英格蘭醫學雜志》刊登的另一項研究中，來自意大利的研究人員對應用麥角類和非麥角類多巴胺受體激動劑的帕金森病患者進行了超聲心動圖檢查。研究發現，在服用培高利特或卡麥角林的患者中，瓣膜回流現象（中度到重度，3級到4級）的出現頻率分別升高23.4%和28.6%；而在服用非麥角類多巴胺激動劑的患者中，瓣膜回流現象的出現頻率為0。培高利特組中，中度或重度瓣膜回流的相對危險性分別為6.3（二尖瓣回流，P=0.008）、4.2（主動脈回流，P=0.01）、5.6（三尖瓣回流，P=0.16）；卡麥角林組中，相對危險性分別為4.6（P=0.09）、7.3（P<0.001）和5.5（P=0.12）。該研究表明，相對于使用非麥角衍生多巴胺激動劑的患者或對照組，服用培高利特或卡麥角林的患者發生心臟瓣膜回流的頻率顯著增加。

　　由于歐洲和美國的培高利特維持劑量與日本存在著不同，歐洲和美國一般大于1.5mg/日，而日本的維持劑量通常小于1.5mg/日。因此，日本也研究了小劑量培高利特在帕金森氏患者中心臟瓣膜病發生的風險。現簡要分析如下：   

2005年，日本發表了一項在帕金森氏患者中低劑量培高利特對心臟瓣膜影響的研究，對低劑量培高利特是否導致心臟瓣膜損傷進行了研究。研究中包含了105名帕金森氏患者，40名患者使用低劑量培高利特（0.05-1.5 mg/日），療程為2-115 個月，其他44名患者使用了非麥角衍生類的多巴胺受體激動劑，32名患者作為年齡對照組。所有的患者進行了超聲檢查來檢測心臟瓣膜的器質性損害。研究表明，主動脈瓣、二尖瓣、肺動脈瓣的損害的發生率在培高利特組和對照組之間沒有顯著性差異。盡管三尖瓣沒有觀察到器質性損害，培高利特組三尖瓣回流的發生率明顯高于對照組（p < 0.05）。因此，每日小于1.5mg的低劑量培高利特不導致嚴重的左心瓣膜損傷，但可以誘發三尖瓣反流。

　　綜上所述，培高利特可增加心臟瓣膜病發生的風險，并且這種風險與劑量呈線性相關性。雖然低劑量不會引起嚴重的心瓣膜損傷，但研究表明可以引起三尖瓣反流。

　　（二）國內文獻分析

　　以“培高利特”和“瓣膜”為檢索詞，檢索中國生物醫學文獻數據庫，未發現培高利特導致心臟瓣膜病的不良反應報告，也未檢索到針對培高利特引起心臟瓣膜病的相關研究。只有一些文獻對培高利特對帕金森氏病的治療效果和安全性進行了研究。現簡要分析三項研究如下：  

　　張學紅等回顧性分析了進口培高利特（協良行）治療帕金森氏病的療效和不良反應。患者共10例，療程1.5-60個月，維持劑量為0.25-0.75mg/日，平均年齡78歲（75－83歲）。其中四例發生了輕微不良反應，如便秘、頭暈、惡心等。另有1例因體位性低血壓而致加量困難。

　　在另一項研究中，張小英等對使用進口培高利特（協良行）添加治療帕金森氏病的25例患者進行了臨床觀察。療程5－28個月，維持劑量為75μg-1.0mg(1例為2.5mg)，患者平均年齡66.8歲（47－80歲）。主要不良反應氏頭暈、惡心，未見有心臟瓣膜病的發生。

　　另外，陳萍等在37例患者中評估了國產培高利特聯合左旋多巴治療帕金森氏病的有效性和安全性。療程為6周，維持劑量為0.1mg/日，患者平均年齡為65.1歲（50－76歲）。主要不良反應為頭暈、惡心、便秘等，一般癥狀輕微不持久，其中3例因嚴重持續頭暈、嚴重腹瀉、便秘加重而停藥。

　　綜上所述，國內的文獻研究表明，我國培高利特臨床使用的維持劑量較低，為0.25-0.6mg/日，一般小于1mg，未見有心臟瓣膜病的不良反應發生，主要不良反應為胃腸道不良反應等，一般癥狀輕微且不持久，也有少量的病例因不良反應嚴重而停藥。

　　值得關注的是，國內發表的幾篇文章均不是“核心期刊”，而且研究都不是為研究培高利特與心臟瓣膜病而設計的，每項研究納入研究病例數為10－32例，病例數偏少，缺乏一定的統計學意義，而且研究中均未采用超聲心動圖這個金標準來評價心臟瓣膜的變化，因此研究結果不能證明培高利特不能導致心臟瓣膜反流。

　　（三）作用機理及心臟瓣膜損害嚴重程度及恢復情況

　　目前認為，培高利特對心臟瓣膜的損害與減肥藥芬氟拉明的作用機制相同。芬氟拉明由于可導致嚴重的心臟瓣膜病已經在國外撤市。芬氟拉明能夠選擇性地結合人體心臟瓣膜細胞的特異性受體5-HT2B，刺激局部瓣膜成纖維化細胞增殖，從而導致瓣膜受損。培高利特可能通過類似機制導致患者的心臟瓣膜病發病風險增大。

　　由于培高利特可導致局部瓣膜瘤樣增生而導致瓣膜受損，因此瓣膜損傷具有一定的不可逆性。而且心臟瓣膜損害在臨床上是嚴重的不良事件，嚴重的患者需要更換受損的瓣膜。

　　五、我國藥品使用及安全性分析

　　（一）培高利特在我國的銷售情況

　　檢索我國SFDA基礎數據庫，共有兩家企業持有該產品的批準文號。甲磺酸培高利特片，天津中央藥業有限公司生產，規格為0.05mg；美國禮來公司進口的甲磺酸培高利特片（商品名：協良行），規格為0.05mg，0.25mg，1mg。據禮來公司稱，我國該產品的上市許可正在轉讓給法瑪林珂公司，但目前還未獲得國家食品藥品監督管理局的批準。

　　來自法瑪林珂公司的銷售數據表明，2004年至2006年協良行的月平均銷售數量為1500盒左右，每年約有800位中晚期帕金森病患者服用，主要銷售流向為上海、北京等學術力量較為強大的城市。天津中央藥業的銷售數據表明，2004年至2006年培高利特的月平均銷售數量為400盒左右，2007年還未有銷售，其中90％的產品在天津地區銷售。

　　（二）我國的說明書情況

　　我國在1994年批準禮來公司的協良行上市時，說明書中沒有心臟瓣膜病的相關描述。2003年，禮來公司修改說明書，不過只在注意事項中加入“單個或多個心臟瓣膜炎”患者服用時特別小心，以及“有些患者在停用培高利特后，心臟瓣膜炎的癥狀和臨床表現得到改善”，未有對心臟瓣膜病（反流及纖維化）有明確的描述。2006年，禮來公司再次修改說明書，在不良反應、禁忌以及注意事項中加入了有關心臟瓣膜病（反流及纖維化）的描述，并提示使用過程中注意定期進行超聲心動圖監測。

　　天津中央制藥廠生產的甲磺酸培高利特片，在1996年批準上市時，1998版說明書中沒有心臟瓣膜病的描述，之后未修改過說明書。

　　（三）我國臨床使用及安全性分析

　　根據開展的部分帕金森氏患者相關研究提示，培高利特在我國一般大中型城市的使用率6％（24例/395例，一項全國22個中心參加的臨床藥物研究調查）至13.93%（45例/323例，北京地區患者調查結果，包括目前和曾經使用過的患者），使用劑量偏低，一般小于1mg。臨床專家在使用過程中未發現培高利特引起心臟瓣膜病的病例，但均未做過任何超聲心動圖來檢查確認。目前我國患者使用率低，劑量小，尚處于低風險狀態。但不排除隨著治療效果的需要，使用劑量可能會逐步加大，風險可能會逐漸增加。

　　（四）我國可替代藥品情況

　　目前國內其它的多巴胺受體激動劑有溴隱亭（麥角類衍生物）和泰舒達、普拉克索（非麥角類衍生物）。溴隱亭只有在使用較大劑量（約10mg/日）時才能有治療效果，目前臨床使用較少。泰舒達和普拉克索為非麥角類多巴胺激動劑，無心臟瓣膜病的不良反應，由于目前尚未進入醫保目錄，病人治療費用較高。

　　另外，其他的治療帕金森氏病的藥物有：抗膽堿能藥物，如安坦片；多巴胺能增強劑，如金剛烷胺；復方左旋多巴制劑，如美多巴；以及多巴胺降解酶抑制劑，如丙炔苯丙胺和托卡朋等。

　　六、其他國家監管情況

　　在美國于2007年3月29日宣布企業同意撤市培高利特后，韓國、巴林和以色列也相繼從市場上撤出了該產品。其他國家目前正進行風險/效益評估或已采取了相應的風險管理措施，現介紹如下：

　　日本：未撤市，厚生省和禮來公司商議修改說明書，進一步嚴格限制該產品的使用。

　　英國：自2004年底/05年初起，限制培高利特的使用，只用于其他非麥角類藥物無效的情況下，使用過程中，還要求定期對患者進行心臟超聲檢查。過去5年中，使用培高利特的患者下降了2/3。

　　加拿大：將進一步進行風險評估，根據評估結果決定是否改變目前的使用狀態，包括撤市。

　　法國：2004年起限制培高利特的使用，只用于其他多巴胺激動劑無效的情況下，且心臟瓣膜纖維化的患者禁用，在治療前和治療期間要進行超聲心動圖檢查等。該措施實施后，未發現新的培高利特導致心臟瓣膜病的病例。

　　澳大利亞：早已采取過預防措施，包括加注警示語以及建議進行例行超聲心動圖檢查等，目前正在進行進一步評估。

　　七、我國的風險評估及措施建議

　　國家藥品不良反應監測中心通過對培高利特的國內外監測情況、研究資料進行評價和論證，對該藥品在臨床使用及安全性進行全面分析，并組織國內相關領域的專家對培高利特的心臟瓣膜風險性進行評估，認為培高利特引起的心瓣膜病變證據肯定，繼續使用該藥風險大于利益。為此，國家藥品不良反應監測中心建議將培高利特撤出市場，并給予6個月的過渡期便于患者逐漸停藥。

　　培高利特用藥人群不大，主要是老年人用藥，并且該藥在臨床上使用量不大，目前已有可替代藥品且替代藥品無心臟瓣膜病的不良反應，因此撤市不會對患者的治療產生負面影響。但由于培高利特突然停藥會引起神經阻滯劑惡性綜合征，正在服用培高利特的患者不應擅自停藥，停藥前應咨詢醫生，采取適當的減藥和適宜的替代治療措施。

本文摘自《藥物警戒快訊》2007年8月6日第10期（總第41期）