藥品不良反應信息通報（第20期） 警惕克林霉素注射劑的嚴重不良反應、關注藻酸雙酯鈉注射劑的嚴重不良反應

編者按:

　　藥品不良反應信息通報制度是我國藥品監督管理部門為保障公眾用藥安全而采取的一項舉措。《藥品不良反應信息通報》面向社會公開發布以來，對推動我國藥品不良反應監測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。尤其是廣大醫務工作者，在提高對藥品不良反應認知的基礎上，結合臨床用藥的品種、劑量、療程及特殊人群用藥，更加積極地開展藥品不良反應信息的收集和報告工作。藥品生產和經營企業也由此增強了對防范藥品安全性隱患的高度責任意識，一些企業不僅注意收集被通報藥品的不良反應病例，而且正著手開展藥品上市后的安全性評價工作。

　　藥品猶如一把雙刃劍，在具有治療作用的同時，必然存在不良反應。因此，被通報了不良反應的藥品并不表明是不合格的藥品，也不應與“毒藥”、“假藥”、“劣藥”、“不能使用”相提并論。《藥品不良反應信息通報》的內容屬告知性質，旨在提醒藥品生產企業、經營企業、醫療機構及廣大公眾注意藥品存在的安全性隱患，盡量避免嚴重藥品不良反應的重復發生，從而為保障社會公眾用藥的安全筑起一道有效屏障。

警惕克林霉素注射劑的嚴重不良反應

　　克林霉素又稱氯潔霉素，為林可霉素的衍生物，對各類厭氧菌具有良好的抗菌作用。適用于革蘭氏陽性菌和厭氧菌引起的呼吸系統感染、泌尿系統感染、女性盆腔及生殖器感染、皮膚和軟組織感染、骨和關節感染、腹腔內感染等治療。克林霉素注射劑包括鹽酸克林霉素注射劑和克林霉素磷酸酯注射劑。

　　在國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫中，克林霉素注射劑不良反應/事件問題較為嚴重，主要以全身性損害、呼吸系統損害、泌尿系統損害為主，其中導致急性腎功能損害、血尿的問題相對突出。

　　一、嚴重病例的臨床表現

　　各系統不良反應/事件表現如下：全身性損害主要表現為過敏性休克、過敏樣反應、高熱、寒戰等，其中過敏性休克占嚴重病例的15%；呼吸系統損害主要表現為喉水腫、呼吸困難等；泌尿系統損害主要表現為血尿、急性腎功能損害等，占嚴重病例的15.9%；皮膚及其附件損害主要表現為皮疹、剝脫性皮炎等；其他損害包括抽搐、肝功能異常、惡心、嘔吐、暈厥、白細胞減少、溶血、腹痛、低血壓、過敏性紫癜、耳鳴、聽力下降等。

　　典型病例：患者，男性，18歲。因急性上呼吸道感染給予鹽酸克林霉素注射液0.9g靜脈滴注,5分鐘后患者主訴頭暈,大汗淋漓，面色蒼白；測血壓60/40mmHg，繼而神志不清。立即停止輸液，吸氧，給予腎上腺素1毫克，地塞米松10毫克治療。5分鐘后患者神志清醒，上述癥狀好轉。

　　二、急性腎功能損害、血尿情況

　　克林霉素注射劑病例報告中，急性腎功能損害和血尿的問題相對突出。數據庫病例的具體分析顯示，鹽酸克林霉素與克林霉素磷酸酯中血尿、腎功能損害的報告數量及占各自報告總數的比例存在差異。在克林霉素注射劑嚴重病例報告中，明確標示為鹽酸克林霉素的報告344例，其中急性腎功能損害的病例48例，血尿病例48例，急性腎功能損害同時伴血尿的病例19例；明確標示為克林霉素磷酸酯的報告339例，急性腎功能損害的病例15例，血尿病例9例，急性腎功能損害同時伴血尿的病例3例。

　　典型病例1：患者，女性，44歲。因咽痛、發熱，給予克林霉素磷酸酯注射液1.8g加入生理鹽水150 ml中靜脈滴注，輸注后約1小時,患者出現血尿，為全程血尿，尿內無血絲血塊，伴腰酸，尿少，次日查肌酐459.5umol/L，診斷為急性腎功能衰竭。

　　典型病例2：患者，男性，20歲。因鼻中隔偏曲擬行鼻中隔偏曲矯正術，術前使用鹽酸克林霉素注射液1.2g預防治療；術后使用鹽酸克林霉素注射液1.8g治療，2天后出現肉眼血尿、腰痛、腹痛，隨后腎功能逐漸惡化，肌酐達1049μmol/L，轉入腎內科行血液透析后，血尿消失，尿量逐漸增多，復查肌酐163μmol/L。

　　三、嚴重病例的不合理用藥情況

　　國家中心數據庫中克林霉素注射劑嚴重不良反應/事件報告分析顯示，該產品存在臨床不合理使用情況，并且部分不合理用藥問題已經是引起嚴重不良事件的主要原因。不合理用藥現象主要表現如下：

　　1、超適應癥使用

　　克林霉素注射劑說明書中明確指出，適用于革蘭氏陽性菌和厭氧菌引起的感染性疾病，但國家中心數據庫中存在因病毒感染使用克林霉素注射劑的超適應癥情況。

　　典型病例：患者，女性，34歲。因口唇皰疹給予克林霉素磷酸酯氯化鈉250ml靜滴，輸液近一半時，患者出現心悸，畏寒，寒戰，血壓60/30mmHg，給予多巴胺和阿拉明升壓治療。

　　2、劑量過高、用法不當

　　克林霉素注射液說明書中明確提示：本品可靜脈滴注給藥，也可肌肉注射給藥。成人，劑量如下：中度感染：0.6～1.2g/日，可分為2-4次給藥；嚴重感染：1.2～2.4g/日，可分為2-4次給藥，或遵醫囑。國家中心數據庫顯示，超劑量使用情況嚴重，僅單次給藥劑量1.2-6.0g者157例，占15.0%。同時，給藥次數不合理情況嚴重，每日1次給藥者868例，占83.7%，不合理的減少給藥次數并增加每次使用劑量，更易導致不良反應的發生，而且不能維持有效的血藥濃度。

　　典型病例：患者，女性，35歲。因子宮肌瘤伴慢性宮頸炎，擬行腹式子宮全切術，術前小便常規檢查正常，肝功能正常，腎功能檢查：肌酐51.4umol/L，尿素3.98mmol/L。術前1天，給予患者注射用鹽酸克林霉素2.4g，每日一次靜點。術后第1日患者出現尿量減少。術后第2日，B超檢查:雙腎實質回聲改變,雙側輸尿管不擴張；腎功能檢查：肌酐363.1μmol/L。

　　3、兒童用藥問題

　　國家中心數據庫中，14歲以下兒童患者100例，占嚴重病例的10.0%，其中6歲以下兒童占全部兒童的59%。盡管說明書在“用法用量”部分都標注了兒童的每公斤體重的用量，但兒童患者仍存在不同程度的超劑量用藥現象。

　　典型病例：患兒，男性，2歲8個月，15kg。因扁桃體炎先給予頭孢米諾（頭孢米諾皮試為陰性）1.0g加入生理鹽水100ml靜脈滴注。用藥兩天后，加用克林霉素0.4g加入5%葡萄糖注射液100ml靜脈滴注，用藥1分鐘左右，患兒出現喉頭水腫，面色蒼白，唇紫紺，惡心，嘔吐，全身濕冷，立即停藥。給予地塞米松5mg靜脈注射，鹽酸腎上腺素0.25mg皮下注射，面罩吸氧等治療后，患兒生命體征基本平穩。

　　四、相關建議

　　1、建議臨床醫生使用克林霉素注射劑時，嚴格掌握適應癥，用藥前詳細詢問藥物過敏史，過敏體質者慎用；嚴格按說明書中的用法、用量（包括用藥次數和給藥途徑）使用，除必須靜脈輸液外，盡量選擇口服或肌肉注射方式給藥；靜脈給藥注意避免劑量過大、滴注速度過快、濃度過高。老年人、兒童、腎功能不全等高危、特殊人群應慎用或在嚴格監護下使用。使用過程中醫護人員應仔細觀察患者的癥狀和體征，一旦發現異常應立即停藥，并盡快明確診斷，及時給予對癥治療。

　　2、建議相關生產企業全面分析不良反應的發生原因，對導致急性腎功能損害和血尿的機制進行研究。

　　3、建議藥品生產、經營企業和醫療機構各方加強臨床合理使用克林霉素注射劑的教育與宣傳，充分告知醫生和患者可能存在的潛在風險，避免此類嚴重不良反應和藥源性疾病的重復發生。

關注藻酸雙酯鈉注射劑的嚴重不良反應

　　藻酸雙酯鈉是以海藻提取物褐藻酸為基礎原料，經水解、酯化、磺化等工藝制得的一種多糖類化合物。臨床上可用于缺血性心、腦血管病（腦血栓、腦栓塞、冠心病等）和高脂血癥的治療。

　　國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫中，藻酸雙酯鈉注射劑不良反應/事件報告比較典型，嚴重不良反應/事件主要以全身性損害、呼吸系統損害、心血管系統損害為主。此外，尚收到陰莖異常勃起的病例報告。

　　一、嚴重病例的臨床表現

　　各系統不良反應/事件表現如下：全身性損害主要表現為過敏性休克、過敏樣反應、高熱、寒戰等，其中過敏性休克占嚴重病例的35.9%；呼吸系統損害主要表現為喉水腫、呼吸困難等；心血管系統損害主要表現為低血壓、心絞痛、心功能衰竭等；男性生殖系統損害主要表現為陰莖異常勃起；其他損害包括腹瀉、電解質紊亂、剝脫性皮炎、血小板減少、舌體腫脹、肢體腫脹等。

　　典型病例：患者，女性，57歲，因冠心病給予藻酸雙酯鈉0.1g加入10%葡萄糖500ml靜脈滴注，20分鐘后突然出現呼吸困難、口唇發紺、面色蒼白、全身蕁麻疹，繼之血壓下降至測不到，脈搏40次/分鐘，心音低純、大汗、大小便失禁、意識喪失。立即停藥，靜脈輸液，擴容，升壓藥維持血壓，地塞米松10mg靜滴，腎上腺素0.5mg靜脈注射，吸氧，應用呼吸興奮劑。15分鐘后意識恢復，心音有力，心率64次/分鐘，血壓67.5/45mmHg，繼續補液，升壓藥維持4小時血壓恢復正常。

　　二、陰莖異常勃起病例分析

　　國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫中共收到5例靜脈滴注藻酸雙酯鈉發生陰莖異常勃起的不良反應報告。5例患者均無陰莖異常勃起的病史，在靜脈滴注藻酸雙酯鈉注射劑后出現癥狀。1例癥狀持續11天后治愈；1例癥狀持續14天，經治療后有后遺癥；1例癥狀嚴重進行手術治療，有后遺癥；1例癥狀持續8天，經積極治療后好轉；1例癥狀較輕，經治療后好轉。

　　檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）1987年至2008年資料，共查閱到藻酸雙酯鈉注射劑致陰莖異常勃起病例報告10例。文獻中提及藻酸雙酯鈉注射劑導致陰莖異常勃起的發生機制尚不清楚，分析其原因可能有以下幾點：（1）藻酸雙酯鈉直接引起陰莖海綿體內的血管擴張，且對動脈擴張作用強于靜脈。（2）直接興奮陰莖的勃起神經，導致陰莖異常勃起。（3）與患者機體敏感性有關。（4）藻酸雙酯鈉與肝素有相似的分子結構，具有肝素樣生理活性；有報道認為低濃度肝素可以引起間歇性高凝能力，也可加速血栓形成，誘發本病。

　　典型病例：患者，男性，46歲，因腦血栓給予注射用藻酸雙酯鈉靜脈滴注，滴注過程中陰莖勃起，一直無萎軟，自覺陰莖腫脹，陰莖皮膚顏色正常。2日后就診以陰莖異常勃起入院，給予對癥治療，11日后治愈出院。

　　三、相關建議

　　1．臨床醫務人員嚴格掌握藻酸雙酯鈉注射劑的適應癥，用藥前詳細詢問藥物過敏史，對過敏體質者慎用；用藥過程中應緩慢滴注，并加強監護，一旦發生異常應立即停藥，并采取積極、有效的措施進行治療，減少嚴重后果的發生。

　　2．藻酸雙酯鈉注射劑相關生產、經營企業應主動、嚴密的收集該品種不良反應/事件，同時加強生產、流通、貯存等環節藥品質量的監控、保障，并開展生產工藝研究，提高產品質量，以保證患者用藥安全。

　　3．建議相關生產企業對藻酸雙酯鈉注射劑導致陰莖異常勃起等不良反應的發生機制進行深入研究，全面分析導致嚴重不良反應的原因。