藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第25期） 關(guān)于西布曲明的最新國(guó)際安全性信息

編者按：

　　藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)作為我國(guó)藥品安全監(jiān)管、保障公眾用藥安全而建立的一項(xiàng)制度，對(duì)推動(dòng)我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極有效的作用。

　　隨著藥品市場(chǎng)的全球化，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)也趨于國(guó)際化，其他國(guó)家的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)信息對(duì)保障我國(guó)公眾用藥安全同樣具有非常重要的作用。由此，自《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》第13期建立了國(guó)外信息版，介紹由國(guó)外其他藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的最新安全性信息，分析安全性信息發(fā)布的背景及相關(guān)技術(shù)資料，同時(shí)參考通報(bào)品種在我國(guó)臨床使用情況，評(píng)估其在我國(guó)的效益/風(fēng)險(xiǎn)。

　　國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心對(duì)于減肥藥的安全性問題一直予以關(guān)注。2004年曾在第6期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》中通報(bào)了鹽酸芬氟拉明的心血管系統(tǒng)嚴(yán)重不良反應(yīng)。2009年1月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局停止鹽酸芬氟拉明原料藥和制劑在我國(guó)的生產(chǎn)、銷售和使用，撤銷其批準(zhǔn)證明文件。2009年初，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心曾對(duì)西布曲明開展系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，并就當(dāng)時(shí)搜集的數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)資料和相關(guān)情況召開了專家咨詢會(huì)，專家建議應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下按照適應(yīng)癥合理使用西布曲明，并關(guān)注其長(zhǎng)期使用的安全性。

　　近期，依據(jù)一項(xiàng)由歐盟審批雅培公司開展的西布曲明上市后研究得出的初步結(jié)果，歐盟、美國(guó)等國(guó)際主要的藥品監(jiān)管部門分別采取了暫停上市許可、修改說明書、增加禁忌癥等風(fēng)險(xiǎn)管理措施。國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心在獲知國(guó)外最新研究和報(bào)道后，再次對(duì)該品種予以高度關(guān)注，并結(jié)合新的證據(jù)資料，對(duì)其進(jìn)行重新評(píng)價(jià)。國(guó)家食品藥品監(jiān)管管理局將根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的評(píng)估結(jié)果采取適宜我國(guó)的監(jiān)管措施。

　　為使醫(yī)務(wù)工作者、藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)以及公眾及時(shí)了解這產(chǎn)品的安全性問題，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)，特以?？问綄?duì)西布曲明相關(guān)情況進(jìn)行通報(bào)。

　　　　　　　　　　　　關(guān)于西布曲明的最新國(guó)際安全性信息

　　2010年1月21日，歐洲藥品管理局（EMA）在其網(wǎng)站發(fā)布信息稱，其人用藥品專家委員會(huì)（CHMP）依據(jù)一項(xiàng)有關(guān)西布曲明（Sibutramine）的安全性評(píng)估（SCOUT研究的初步結(jié)論），得出：該產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)大于效益，建議在歐盟范圍內(nèi)暫停上市許可。

　　為使廣大醫(yī)務(wù)人員和患者及時(shí)了解西布曲明的使用風(fēng)險(xiǎn)，保障臨床用藥安全，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心特通報(bào)此安全性信息。

　　一、產(chǎn)品基本情況

　　西布曲明為中樞神經(jīng)作用減肥藥,其體內(nèi)代謝產(chǎn)物可抑制去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺的再攝取，增加飽食感并加速能量消耗。西布曲明于1997年由雅培公司首先在墨西哥上市。我國(guó)的上市時(shí)間是2000年，為處方藥，商品名有曲美、澳曲輕、可秀、賽斯美、曲婷、浦秀、亭立、奧麗那、曲景、新芬美琳、希青、申之花、衡韻、苗樂、諾美亭等。雅培公司于2001年在我國(guó)獲得進(jìn)口注冊(cè)證書，目前，未在國(guó)內(nèi)銷售。

　　西布曲明國(guó)內(nèi)藥品說明書明確西布曲明適用于飲食控制和運(yùn)動(dòng)不能減輕和控制體重的肥胖癥治療。包括減輕體重和維持體重的減輕，治療應(yīng)與低熱量飲食和運(yùn)動(dòng)結(jié)合進(jìn)行。推薦用于治療體重指數(shù)（體重指數(shù)=體重/身高的平方）不應(yīng)低于30kg/m2，或不低于27kg/m2并伴有其他危險(xiǎn)因素（如高血壓、糖尿病、血脂異常等）的肥胖癥患者。

　　二、SCOUT研究情況和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)控制措施

　　SCOUT（Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial）名為“西布曲明心血管終點(diǎn)試驗(yàn)”，是由歐盟人用藥品專家委員會(huì)批準(zhǔn)，雅培公司開展的上市后研究。這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究始于2002年，長(zhǎng)達(dá)約6年，注冊(cè)了約1萬名55歲及以上、超重或肥胖、并已有心血管疾病史或Ⅱ型糖尿病史、或還存在其他心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的受試者，用于評(píng)估使用西布曲明后體重下降對(duì)心血管的影響。

　　初步研究結(jié)果顯示，與安慰對(duì)照組相比，西布曲明組患者出現(xiàn)嚴(yán)重、非致死性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加。西布曲明組心血管事件發(fā)生率為11.4%，而安慰劑對(duì)照組為10%。研究中各組別具體心血管事件情況詳見下表。目前這僅是研究的初步結(jié)論，所有數(shù)據(jù)的全面分析正在進(jìn)行中，正式結(jié)論將在3月左右公布。

　　CHMP在評(píng)估中提到，SCOUT研究中大多數(shù)患者未按說明書要求使用西布曲明，因?yàn)槲鞑记鹘糜谝阎行难芗膊〉幕颊?，治療時(shí)間也長(zhǎng)于常規(guī)推薦的療程。　

SCOUT研究各組別心血管事件情況

組別 安慰對(duì)照組 西布曲明組 危害比（95%置信度） P值

糖尿病史組 該組總?cè)藬?shù)心血管事件* 心血管事件占該組總數(shù)比  

1,178

 77

(6.5%)  

1,207

79

(6.5%) 1.010 (0.737, 1.383) 0.951

心血管風(fēng)險(xiǎn)病史組 該組總?cè)藬?shù)心血管事件* 心血管事件占該組總數(shù)比  

793

66

(8.3%)  

759

 77

(10.1%) 1.274 (0.915, 1.774) 0.151

糖尿病+心血管風(fēng)險(xiǎn)病史組該組總?cè)藬?shù)心血管事件* 心血管事件占該組總數(shù)比  

2,901

346

(11.9%)  

2,906

403

(13.9%) 1.182 (1.024, 1.354) 0.023？？　　

　* 包括心臟病發(fā)作, 非致死性卒中、心臟驟停復(fù)蘇,心血管死亡

　　？？ 統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性意義

　　根據(jù)以上研究結(jié)果，2010年1月21日，歐洲藥品管理局（EMA）建議在歐盟范圍內(nèi)暫停西布曲明上市許可;英國(guó)基于歐盟的評(píng)估結(jié)果，要求企業(yè)停止西布曲明的銷售；美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）要求企業(yè)在西布曲明的說明書中加入新的禁忌，包括冠脈疾病、中風(fēng)、短暫性腦缺血發(fā)作、心律失常等;澳大利亞醫(yī)療產(chǎn)品局（TGA）強(qiáng)調(diào)了西布曲明產(chǎn)品說明書中已有的建議，新添加了有關(guān)對(duì)SCOUT研究的描述信息和一項(xiàng)警告，即建議患者在使用西布曲明適當(dāng)療程后沒有減肥效果應(yīng)停止用藥，并要求企業(yè)發(fā)布了致醫(yī)務(wù)人員的信，警告西布曲明相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

　　三、關(guān)于西布曲明的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)情況

　　1、國(guó)內(nèi)西布曲明的不良反應(yīng)情況

　　2004年1月1日至2010年1月15日，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告共收到西布曲明相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)告298例，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為心悸、便秘、口干、頭暈、失眠等。主要累及系統(tǒng)為神經(jīng)、胃腸道系統(tǒng)、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)等，多為說明書已載明的不良反應(yīng)，目前無死亡病例。

　　2、WHO藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)情況

　　以“sibutramine”為檢索詞檢索WHO藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)（Vigibase），截至2009年1月4日，共檢索到西布曲明的不良反應(yīng)報(bào)告8174例，不良反應(yīng)例次17436例次。主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為頭痛、口干、失眠、高血壓、頭暈等。主要累及系統(tǒng)為神經(jīng)紊亂、全身性損害、胃腸道系統(tǒng)損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、心率及心律紊亂等。

　　四、建議

　　建議醫(yī)生處方西布曲明時(shí)注意說明書中標(biāo)明的禁忌癥，尤其是存在冠心病病史、充血性心衰、高血壓控制不理想（血壓>145/90 mmHg）、心律不齊、腦血管疾病、周圍動(dòng)脈阻塞性疾病的患者應(yīng)避免使用。處方時(shí)應(yīng)告知患者嚴(yán)格按照藥品說明書用藥，并在使用適當(dāng)療程后沒有減肥效果則停止使用。

　　建議無論是治療肥胖還是希望通過減少體重達(dá)到塑形的人群，應(yīng)長(zhǎng)期堅(jiān)持科學(xué)的生活方式，如適當(dāng)控制進(jìn)食、堅(jiān)持體力勞動(dòng)、運(yùn)動(dòng)鍛煉等，才能保持體重，減少反彈。切忌在沒有咨詢醫(yī)生的情況下擅自使用減肥類藥物。

　　建議藥品生產(chǎn)企業(yè)立即將現(xiàn)在已知的用藥風(fēng)險(xiǎn)告知醫(yī)生（可以采取向醫(yī)生發(fā)一封信等方式）；針對(duì)已知和潛在風(fēng)險(xiǎn)立即修改完善說明書，提示安全合理用藥；制定西布曲明上市后藥品警戒計(jì)劃書，制定相應(yīng)的上市后研究、系統(tǒng)評(píng)價(jià)西布曲明臨床安全性的方案，并主動(dòng)實(shí)施。

　　參考文獻(xiàn)：

　　1. http://www.mhra.gov.uk/NewsCentre/CON068470

　　2. http://www.tga.gov.au/alerts/medicines/reductil.htm

　　3.http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm198221.htm

　　4.http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/referral/sibutramine/3940810en.pdf

　　5.《藥品臨床信息參考》2008年版，四川美康醫(yī)藥軟件研究開發(fā)有限公司，798-799