藥品不良反應信息通報（第26期） 關注骨肽和復方骨肽注射劑的安全性問題

編者按：

　　藥品不良反應信息通報制度是我國藥品監督管理部門為保障公眾用藥安全而采取的一項舉措。《藥品不良反應信息通報》面向社會公開發布以來，對推動我國藥品不良反應監測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。廣大醫務工作者在提高對藥品不良反應認知的基礎上，結合臨床用藥的品種、劑量、療程及特殊人群用藥，更加積極地開展藥品不良反應信息的收集和報告工作。藥品生產和經營企業由此增強了對防范藥品安全性隱患的高度責任意識，不僅開始有意識收集藥品不良反應/事件病例，部分企業尚針對被通報問題開展了主動安全性監測工作。從某種意義上說，《藥品不良反應信息通報》為保障社會公眾用藥安全筑起了一道屏障。

　　本期通報品種為骨肽和復方骨肽注射劑，屬于多組分生化藥，兩個品種原材料部分相同、給藥途徑相同、適應癥相似。通過分析國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫，兩個品種存在類似的安全性問題，同時此類安全性問題在多組分生化藥中具有一定的代表性。為使醫務工作者、藥品生產經營企業以及公眾了解兩個品種的安全性問題，降低用藥風險，特以專刊形式通報骨肽、復方骨肽注射劑兩個品種。　　

關注骨肽和復方骨肽注射劑的安全性問題

　　骨肽是從健康豬四肢骨中提取而成的制劑，復方骨肽是健康豬四肢骨與全蝎提取液制成的復方制劑。目前，臨床上骨肽和復方骨肽注射劑主要用于骨折的治療，以及風濕、類風濕性關節炎等疾病的輔助治療。

　　在國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫中，骨肽和復方骨肽注射劑的安全性問題較為典型，尤其作為多組分生化藥，該2個品種引起的嚴重過敏反應——過敏性休克情況較突出。

　　2004年初至2009年底，國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫中有關骨肽和復方骨肽的病例報告數共計3855例，且基本呈每年遞增趨勢。其中，有關骨肽的病例2933例,涉及注射劑型2705例; 有關復方骨肽的病例922例,均為注射劑型。骨肽和復方骨肽嚴重病例報告共計146例（骨肽：106例；復方骨肽：40例），約占所有報告的4％，且均為注射劑型。

　　骨肽和復方骨肽不良反應主要表現為過敏及過敏樣反應，其中嚴重過敏反應——過敏性休克共計50例（骨肽注射劑：38例；復方骨肽注射劑：12例），占2個品種嚴重病例報告的34％。此外，臨床不合理用藥現象也較突出，值得關注。

　　一、嚴重病例的臨床表現

　　骨肽和復方骨肽注射劑嚴重病例的給藥途徑均為靜脈滴注，各系統不良反應/事件表現如下：全身性損害主要表現為過敏、過敏樣反應、發熱、寒戰等，嚴重者可出現過敏性休克；呼吸系統損害主要表現為呼吸困難、胸悶、喉水腫等。此外，骨肽注射劑不良反應/事件還有消化系統損害，表現為肝功能異常；血液系統損害，表現為粒細胞減少。

　　典型病例1：患者，女，66歲。因右股骨頸骨折靜脈滴注骨肽注射液。滴注過程中出現全身發冷、寒戰、面色蒼白、嘴唇紫紺、呼吸急促等癥狀，血壓下降至測不到。立即停用該藥，給予地塞米松靜推、非那根肌注、吸氧等治療，1小時后癥狀消失。

　　典型病例2：患者，男，73歲。因骨折靜脈滴注注射用復方骨肽。滴注過程中出現面色蒼白，呼吸急促，心率加快，血壓下降。立即停藥，吸氧，并靜脈注射地塞米松10mg，肌注非那根25mg，經處理后癥狀好轉。

　　二、不合理用藥分析

　　國家中心數據庫中骨肽和復方骨肽注射劑不良反應/事件報告分析顯示，該產品存在臨床不合理使用現象，主要表現如下：

　　1、未按照說明書推薦的用法用量使用

　　骨肽和復方骨肽注射劑說明書提示：用于靜脈滴注時，骨肽注射劑每次50～100mg，每日1次；復方骨肽注射劑每次60～150mg，每日1次。國家中心接收的病例中有患者使用骨肽或復方骨肽注射劑每日2次。

　　2、未嚴格掌握用藥人群

　　骨肽注射劑說明書提示兒童及老年患者用藥尚不明確，復方骨肽注射劑說明書提示兒童慎用、老年患者用藥尚不明確，兩個品種均沒有針對兒童用法用量的文字表述。國家中心收到的嚴重病例報告中有相當數量的兒童和老年患者，提示應關注兒童和老年患者的用藥安全。

　　3、同時合并使用其他藥品

　　骨肽注射劑說明書提示：本品不能同時合并使用其他藥品。國家中心收到的骨肽注射劑嚴重病例報告中有同時合并使用其他藥品的情況。

　　典型病例1：患者，女，65歲。因右鎖骨粗隆間骨折給予0.9%氯化鈉+骨肽注射液+甲硝唑注射液靜脈滴注。約15分鐘患者出現全身發冷、寒顫、情緒緊張、氣促、全身肌肉抽動（尤以腰背部為甚）等癥狀。立刻更換輸入液體，并予吸氧、地塞米松入小壺、異丙嗪肌注等治療，約半小時后癥狀消失。

　　典型病例2：患者，女，41歲。因踝骨骨折入院治療。輸注復方骨肽注射液4ml+5%葡萄糖250ml時出現左手背皮膚瘙癢，立即停藥，隨后七葉皂苷鈉20mg+5%葡萄糖250ml滴注，滴注約10ml出現指關節腫大、腹痛、惡心、嘔吐等癥狀，測血壓80/50mmHg。立即停藥，給予抗過敏治療，癥狀逐漸好轉。

　　三、相關建議

　　1、醫護人員應仔細閱讀產品說明書，嚴格按照說明書推薦的用法用量使用。

　　2、醫護人員在用藥前應詳細詢問患者的過敏史，嚴禁用于對骨肽和復方骨肽注射劑有過敏史的患者；嚴禁與其他藥物配伍使用；給藥期間應對患者進行密切觀察，一旦出現過敏癥狀，則應立即停藥或給予適當的救治措施。

　　3、醫護人員應嚴格篩選用藥人群。鑒于兒童骨再生能力強，兒童用藥的安全性尚不明確，且說明書中沒有針對兒童的用法用量，兒童應慎用。

　　4、建議生產企業修改完善產品說明書。特別是老年人用藥、溶媒等問題，應根據相關研究，在產品說明書中明示。

　　5、建議生產企業加強臨床合理用藥的宣傳，尤其是加強兒童使用該品種的風險宣傳。

　　6、建議生產企業完善生產工藝、提高產品質量標準，并開展相應的安全性、有效性研究。