編者按：

　　藥品不良反應信息通報制度是我國藥品監督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項制度?！端幤凡涣挤磻畔⑼▓蟆罚ㄒ韵潞喎Q《通報》）公開發布以來，對推動我國藥品不良反應監測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。

　　本期通報的是抗乙肝治療的核苷類似物替比夫定和拉米夫定的橫紋肌溶解問題。近期替比夫定的橫紋肌溶解問題受到媒體和公眾的關注，橫紋肌溶解是替比夫定和拉米夫定已知的不良反應，雖然目前兩個產品的產品說明書中均在藥品不良反應項下明確了此類不良反應，但鑒于此類反應發現、診斷和治療的及時性可能影響患者的預后，為使醫務人員、藥品生產經營企業以及公眾了解此情況，本期以專刊形式發布信息通報。

　　本通報旨在提醒廣大醫務人員在選擇用藥時進行充分的效益/風險分析，告知患者可能存在的用藥風險，在患者持續用藥的過程中要注意監測患者的肌酸磷酸激酶變化，如發現異常，立即停藥或采取相應的治療措施；建議患者用藥后，如出現不適，立即到醫院就診；相關生產企業加強產品上市后安全性研究及不良反應的跟蹤監測工作，采取有效措施，最大程度避免嚴重藥品不良反應的重復發生，保障公眾的用藥安全。

　警惕治療乙型肝炎的核苷類抗病毒藥替比夫定

　　和拉米夫定的橫紋肌溶解癥

　　替比夫定和拉米夫定都是治療乙型肝炎的核苷類抗病毒藥，橫紋肌溶解是替比夫定和拉米夫定已知的不良反應，雖然目前兩個產品的產品說明書中均在藥品不良反應項下明確了此類不良反應，但此類反應發現、診斷和治療的及時性可能影響患者的預后，故國家藥品不良反應監測中心近期對替比夫定和拉米夫定的藥品不良反應監測數據進行了系統分析。

　　橫紋肌溶解癥是一類由于橫紋肌破壞和崩解，導致肌酸激酶等肌細胞內的成分進入細胞外液及血循環，引起內環境紊亂和急性腎衰竭的疾病，常由藥物引起，其表現有：肌痛，無力，肌酸激酶升高、血肌酐升高等。由于國家藥品不良反應監測數據庫中病例報告描述信息局限，能明確診斷為橫紋肌溶解癥的典型病例較少，故在對兩個品種病例報告的分析評價中，除了對橫紋肌溶解癥進行了分析以外，對可能與橫紋肌溶解相關的一些表現也進行了統計分析，如肌痛，這些癥狀可能與橫紋肌溶解相關，也可能由其他原因引起，如周圍神經炎。

　　一、替比夫定

　　替比夫定是一種合成的胸腺嘧啶核苷類似物，具有抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸聚合酶的活性。主要用于有病毒復制證據以及有血清轉氨酶（ALT或AST）持續升高或肝組織活動性病變證據的慢性乙型肝炎成人患者。2007年2月14日獲得我國國家食品藥品監督管理局的批準，商品名為素比伏，2007年4月在我國上市。目前該藥已在90多個國家得到批準。替比夫定的產品劑型為片劑，規格600mg。國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫中，替比夫定引起的肌肉骨骼系統損害較為突出，尤其是引起的橫紋肌溶解值得關注。

　　（一）國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫情況

　　2004年1月1日至2010年4月30日，國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫共收到替比夫定相關病例報告329例，其中嚴重病例報告97例，嚴重病例報告70%來源于生產企業報告（其中10例來源于文獻報道）。

　　嚴重不良反應/事件中，肌肉骨骼系統損害61例，約占63%，其中橫紋肌溶解癥7例，其他可能與橫紋肌溶解相關的具體表現為肌酸磷酸激酶升高41例次、肌痛10例次、肌病7例次、無力4例次、肢體疼痛4例次、腎功能異常1例次、肌炎1例次。

　　嚴重不良反應/事件其他系統損害：中樞及外周神經系統損害表現為周圍神經病變、局部麻木、頭痛、感覺神經病、神經根損傷等；消化系統損害表現為：惡心、腹瀉、肝功能異常等；其他系統損害表現為心肌損傷、心律失常、白細胞減少、低血鉀等。

　?。ǘ￤HO藥品不良反應監測數據庫情況

　　截至2010年4月30日，共檢索到WHO藥品不良反應監測數據庫替比夫定不良反應事件病例報告127例次，不良反應表現也是以肌肉骨骼系統損害為主，與我國藥品不良反應監測數據庫基本一致。其中橫紋肌溶解2例次，可能與橫紋肌溶解相關的不良反應/事件表現29例次，其中肌酸磷酸激酶升高11例次、肌痛7例次、肌病7例次、關節痛1例次、肌無力1例次、肌炎1例次、關節炎1例次。（三）典型病例

　　患者，男性，29歲。因“慢性乙型肝炎”于2008年9月16日開始服用替比夫定片，每日一次，每次一片（即600mg）。2009年8月29日，患者出現腿部疼痛，導致上樓困難，X射線檢查顯示無異常。2009年9月22日，患者出現下肢水腫伴少尿，實驗室檢查結果顯示：肌酸磷酸激酶（CK）4490U/L、肌酐（Cr）277umol/L、尿酸（UA）712umol/L、血乳酸6.5mmol/L、尿蛋白2+，尿隱血3+，尿酸918 umol/L，診斷為橫紋肌溶解癥合并酸中毒。停止使用替比夫定片，并住院治療。

　　二、拉米夫定

　　拉米夫定是一種核苷類似物，具有抗人體免疫缺陷病毒(HIV)和乙肝病毒(HBV)的活性。用于乙型肝炎病毒感染和與其它抗逆轉錄病毒聯合使用治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染。1999年在中國上市，目前有3個規格，商品名分別為賀普?。?00mg，用于伴有丙氨酸氨基轉移酶升高和病毒活動復制的、肝功能代償的成年慢性乙型肝炎病人的治療）、益平維[150mg、300mg，與其它抗逆轉錄病毒聯合使用，用于治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的成人和兒童]。

　　（一）國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫情況

　　2004年1月1日至2010年4月30日，國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫共收到拉米夫定相關病例報告405例，其中嚴重病例33例。拉米夫定的病例報告中23%來源于藥品生產企業。

　　拉米夫定病例報告的主要表現為：皮膚及附件損害：如皮疹、瘙癢、斑丘疹、剝脫性皮炎等；消化系統：如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、谷丙轉氨酶升高、肝功能異常、HBV-DNA升高、胃腸脹氣、胃腸道反應等；肌肉骨骼系統：如肌肉疼痛、肌酸磷酸激酶升高、關節痛等；神經系統：如頭暈、頭痛、失眠等；血液系統：白細胞減少、血小板減少、貧血；如全身性損害：如無力、過敏樣反應、發熱等。

　　405份報告有關肌肉骨骼系統和代謝損害情況中，可能與橫紋肌溶解相關的病例報告19例次，其中肌痛報告10例次，其次是關節痛5例次，肌酸激酶升高4例次（均高于正常值10倍）。

　?。ǘ￤HO藥品不良反應數據庫情況

　　截至2010年4月30日，共檢索到橫紋肌溶解14例次，其他可能與橫紋肌溶解相關的不良反應292例次，肌痛136例次、肌酸磷酸激酶升高88例次、腎功能異常53例次、骨痛15例次。

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　　患者，男性，22歲，因慢性乙型肝炎于2005年12月開始服用拉米夫定100mg，日一次，治療。約一年半后，隨訪肌酸磷酸激酶升高至750U/L，未予重視，繼續服藥。一年后再次復查示肌酸磷酸激酶3848U/L，遂停藥。三月后復查肌酸激酶無下降，至2008年12月3日查肌酸磷酸激酶4565U/L，入院予以還原谷胱甘肽，復方甘草酸苷等保護肌細胞治療，肌酸磷酸激酶下降至1154U/L。

　　三、相關建議

　　1、建議臨床醫師在選擇用藥時充分考慮患者病情及用藥中可能存在的風險，權衡利弊，并將可能的用藥風險告知患者，在患者持續用藥的過程中要注意監測患者的肌酸磷酸激酶變化，以及肝、腎功能等化驗指標，同時在治療過程中一旦患者出現彌漫性肌肉疼痛、肌肉觸痛、肌無力、關節痛等癥狀時，應考慮藥物引起的肌肉骨骼系統損害，立即停藥或采取相應的治療措施。一旦出現嚴重橫紋肌溶解癥，可能會引起危及患者生命的代謝紊亂和急性腎功能衰竭，應立即采取積極的救治措施。

　　2、鑒于替比夫定、拉米夫定可引起嚴重的橫紋肌溶解癥，且為處方藥，提醒患者必須在醫師指導下嚴格按照說明書用藥，用藥后如出現不適，立即到醫院就診。

　　3、建議生產企業加強產品上市后安全性研究及不良反應的跟蹤監測工作，并確保產品風險信息能及時傳達給醫務人員和患者。建議藥品生產企業采取有效措施，最大程度避免嚴重藥品不良反應的重復發生，保障公眾的用藥安全。