國家神經系統疾病臨床醫學研究中心賀文艷研究員和中國科學院遺傳與發育生物學研究所許執恒研究員團隊合作，發現脂肪分化調控關鍵基因cTAGE5，闡明其通過正向調控胰島素受體前體的運輸，介導脂肪前體細胞骨架重塑和脂解，促進脂肪組織發育，揭示小鼠體內脂肪祖細胞分化與成熟的機制，為白色脂肪組織發育與穩態維持有關的代謝性疾病發生提供理論依據和潛在干預靶點。這一發現7月1日發表在國際學術期刊《自然通訊》（Nature Communications）上。

      白色脂肪組織（White adipose tissue，WAT）是重要的代謝和內分泌器官，在機體生長發育、能量供應、激素分泌等方面非常重要，同時，其功能障礙與肥胖、心腦血管病等代謝紊亂有關疾病的發生、發展密切相關。近年，成熟脂肪細胞的穩態維持機制已有較多研究，但脂肪祖細胞體內分化、成熟的關鍵機制仍未知。

      皮膚T細胞淋巴瘤相關抗原5（Cutaneous T-cell lymphoma-associated antigen 5, cTAGE5），也稱腦膜瘤表達抗原6（Meningioma expressed antigen 6, MEA6），廣泛表達于多種組織，參與細胞內囊泡復合體II（COPII）組裝，調控內質網到高爾基體的脂蛋白等運輸及分泌。然而，cTAGE5在脂肪祖細胞分化與成熟中的作用目前仍未知。本研究通過構建脂肪祖細胞特異性敲除cTAGE5的小鼠模型（cTAGE5flox/flox; Pdgfra-Cre），首次揭示cTAGE5在脂肪組織發育中的關鍵作用。課題組研究發現cTAGE5缺失導致白色脂肪組織顯著減少、脂肪細胞分化障礙，并引發新生小鼠在3周內的致死表型；而成熟脂肪細胞特異性敲除cTAGE5的小鼠（cTAGE5flox/flox; Adipoq-Cre）則未出現脂肪發育異常表型，上述結果表明cTAGE5特異性調控脂肪祖細胞的分化與成熟過程。

      接著，通過轉錄組測序，研究人員發現調控脂肪祖細胞骨架相關基因的表達顯著下調，鬼筆環肽染色證實脂肪分化過程中細胞骨架重塑異常。同時，蛋白質組學結果表明，脂肪組織中脂肪水解通路關鍵酶ATGL等表達顯著上調，脂肪組織和體外分化的脂肪細胞水解增加。并且，體外靶向抑制細胞骨架聚合和水解酶時，可以顯著逆轉脂肪分化障礙表型。進一步的機制探索，研究人員發現cTAGE5缺失特異性阻滯脂肪祖細胞中胰島素受體前體（pro-insulin receptor，pro-IR）從內質網向質膜的轉運，從而顯著抑制PI3K/Akt信號通路活性，破壞胰島素信號傳遞，最終導致脂肪分化障礙。

      圖：cTAGE5通過阻滯脂肪祖細胞中pro-IR從內質網到質膜的轉運，導致肌動蛋白骨架重塑異常，脂肪水解增加，最終抑制脂肪生成，損害脂肪組織的發育。（引自Nature Communications 2025, VOL. 16, NO. 5457）

      全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-60698-1

      首都醫科大學附屬北京天壇醫院國家神經系統疾病臨床醫學研究中心賀文艷研究員和中國科學院遺傳與發育生物學研究所許執恒研究員為本文的共同通訊作者，首都醫科大學附屬北京天壇醫院國家神經系統疾病臨床醫學研究中心范俊婉助理研究員為本文的第一作者兼共同通訊作者。這項工作得到了北京天壇醫院國家神經系統疾病臨床醫學研究中心施福東教授、金薇娜教授，中科院遺傳發育所王雅清副研究員、南方醫科大學李專教授的大力支持和幫助。

（國家神經系統疾病臨床醫學研究中心   賀文艷）